吉非替尼對老年晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的療效及對MMP-9、TIMP-1水平的影響

趙景景 譚于飛 李 玲 趙 兵

(ThePracticalJournalofCancer,2023,38:0156～0159)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%～85%，其中，患者出現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)的突變率高達(dá)40%～60%[1-2]。臨床主要應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案對NSCLC患者進行，但有效率低至25%～35%，生存率較低，且大多數(shù)患者無法忍受不良反應(yīng)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是一種抗腫瘤的靶向藥物，能選擇性的作用在腫瘤細(xì)胞，且無不良反應(yīng)[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼屬于選擇性的EGFR-TKI，在臨床的應(yīng)用主要是有化療史或晚期NSCLC患者，抑制EGFR-TK、腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并阻礙生成血管，使癌細(xì)胞加速凋亡，同時，該藥的起效比較迅速，患者在用藥1周左右，癥狀得到緩解[5]。本研究對我院接診的老年晚期EGFR突變型NSCLC患者采用吉非替尼進行治療。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2019年1月至2021年1月接診的110例老年晚期EGFR突變型NSCLC患者展開研究，按隨機數(shù)表法，把患者均分為對照組和觀察組，各55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為晚期EGFR突變型NSCLC[6]；②臨床分期為ⅢB、Ⅳ期；③均知情本研究，且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途退出；②存在惡性腫瘤；③對本研究涉及藥物過敏。觀察組男性31例，女性24例；年齡66～75歲，平均(68.23±5.31)歲；臨床分期：ⅢB期26例，Ⅳ期29例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例；吸煙41例，不吸煙14例。對照組男性33例，女性22例；年齡67～76歲，平均(70.03±4.85)歲；臨床分期：ⅢB 期24例，Ⅳ期31例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例；吸煙40例，不吸煙15例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、吸煙史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

患者在治療前，均行肝腎功能、血常規(guī)和心電圖等常規(guī)檢查，待確認(rèn)患者沒有禁忌癥后，再開始使用化療藥物進行治療，同時，患者在化療期間，常規(guī)給予利尿、水化治療。

對照組靜滴多西他賽(國藥準(zhǔn)字H20093092，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg)+順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 mg)治療，劑量均為75 mg/m2；觀察組另加予口服250 mg吉非替尼(阿斯利康(無錫)貿(mào)易有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070047，規(guī)格：0.25 g)，1次/d。兩組治療21 d為1個周期，持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解(CR)，治療后患者病灶消失；部分緩解(PR)，治療后患者病灶縮小30%以上；穩(wěn)定(SD)，治療后患者病灶出現(xiàn)縮小但低于30%；疾病進展，治療后患者有新的病灶或病灶增加20%以上?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

分別在治療前后，抽取5ml患者的康復(fù)靜脈血，用離心機進行10 min離心處理，轉(zhuǎn)速3000 r/min，然后分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗對MMP-9、TIMP-1、CYFRA21-1、CEA水平進行檢測。

生存情況：隨訪并記錄患者的半年、1年生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

不良反應(yīng)：觀察患者是否存在惡心嘔吐、皮疹、貧血和腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較分析

觀察組總有效率(92.72%)顯著高于對照組(78.18%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平比較

治療前兩組MMP-9、TIMP-1水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組MMP-9、TIMP-1水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平比較

2.3 兩組治療前后CYFRA21-1、CEA水平比較

治療前兩組CYFRA21-1、CEA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組CYFRA21-1、CEA水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后CYFRA21-1、CEA水平比較

2.4 兩組生存情況比較

觀察組半年、1年生存率顯著高于對照組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組生存情況比較(例，%)

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較分析

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況(例，%)

3 討論

近年來，由于大眾生活水平逐漸改善，肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，最常見的是NSCLC，但由于早期癥狀較難診斷，多數(shù)患者在確診時，已發(fā)展到晚期，致死率較高[8-9]。臨床主要采取化療對NSCLC患者進行治療，順鉑屬于非特異性的一種化療藥物，是NSCLC治療的常用化療藥物，其可以通過對癌細(xì)胞DNA的合成進行干擾，而起到抗癌的效果，療效確切，但是，順鉑的不良反應(yīng)大，特別是晚期NSCLC老年患者免疫力低下，不能顯著延長其生存時間[10-11]。所以，需要尋找一種更加安全有效的方法對患者進行治療。

EGFR的酪氨酸激酶屬于一種跨膜糖蛋白，由含有酪氨酸激酶的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)和胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)區(qū)組成，當(dāng)配體和EGFR完全結(jié)合后，會引起受體發(fā)生二聚化，產(chǎn)生酪氨酸激酶，其結(jié)構(gòu)區(qū)的磷酸化可刺激信號進行轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞快速分裂、增殖，促進腫瘤的進展[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI可抑制酪氨酸激酶區(qū)進行磷酸化，從而抑制信號進行轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑癌作用[14]。而吉非替尼屬于EGFR-TKI，可以抑制EGFR的自磷酸化，從而對腫瘤細(xì)胞的正常增殖、凋亡、血管再生和侵襲等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)造成影響，具有抗腫瘤的作用[15]。

惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、浸潤的過程十分復(fù)雜，腫瘤組織降解細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜，是腫瘤細(xì)胞的形成和轉(zhuǎn)移的最關(guān)鍵步驟。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移與MMP-9相關(guān)，其在I型膠原的作用下，對基底膜進行降解，控制腫瘤的侵襲；同時，TIMP-1屬于MMP-9的一種特異性的抑制劑，兩者結(jié)合后，能夠?qū)MP-9活性進行抑制，最終抑制腫瘤教學(xué)侵襲、轉(zhuǎn)移，并控制腫瘤發(fā)生進展，若腫瘤進展，MMP-9增加，TIMP-1隨著增加，并參與到腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移當(dāng)中[16]。

本研究對我院接診的老年晚期EGFR突變型NSCLC患者給予吉非替尼治療，結(jié)果顯示，吉非替尼治療患者的總有效率(92.72%)顯著高于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者(78.18%)，MMP-9、TIMP-1水平均顯著低于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者。以上結(jié)果的原因是：吉非替尼屬于分子靶向劑，是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它可以選擇性地與EGFR受體結(jié)合，以阻斷酪氨酸激酶的活性，并預(yù)防腫瘤進行增殖，最終促進癌細(xì)胞的凋亡，提高療效，降低MMP-9、TIMP-1水平。

CEA是一種糖蛋白(酸性)，能夠促進血管生成，同時保護轉(zhuǎn)移細(xì)胞，避免其死亡，利于惡性細(xì)胞的存活；CYFRA21-1是一種中間絲蛋白，參與了腫瘤細(xì)胞的分裂。CYFRA21-1、CE是腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤的負(fù)荷與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，臨床將其用于轉(zhuǎn)移灶的預(yù)測。本研究結(jié)果顯示，吉非替尼治療患者的CYFRA21-1、CEA水平均顯著低于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者，半年、1年生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均顯著低于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者，原因是吉非替尼的抗腫瘤作用更理想，明顯減少了腫瘤負(fù)荷，從而降低CYFRA21-1、CEA水平。此外，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用吉非替尼和順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率差別不大，說明吉非替尼治療的安全性較高，能夠改善患者的預(yù)后。

綜上所述，老年晚期EGFR突變型NSCLC應(yīng)用吉非替尼治療的效果顯著，能夠明顯降低其MMP-9、TIMP-1水平，并改善預(yù)后，值得臨床上應(yīng)用及推廣。