重復經顱磁刺激聯合氯氮平治療難治性精神分裂癥的研究

植麗冰 冼彩華 陳狄龍

作者單位：廣東省肇慶復退軍人醫院 廣東肇慶 526070

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）在精神疾病中屬常見病、多發病，該病可致患者出現感知、思維、認知、情感及行為等方面的改變，難治性精神分裂癥是在病程超過6個月且接受過至少2種非典型抗精神病藥物規范治療6周以上但療效不佳者，增加了治療難度[1]。目前，藥物是治療難治性SCH的重要手段，其中氯氮平為臨床中常用抗精神病藥物，可有效緩解精神分裂癥的癥狀，并對改善患者認知功能具有積極效果，但本病發病機制較復雜，單獨使用該藥物療效有限。隨著醫療技術的發展，重復經顱磁刺激（rTMS）在精神分裂癥治療中得到廣泛應用[2]。而目前對于rTMS聯合氯氮平治療對難治性SCH患者認知障礙、生化指標IL-10、Hcy水平的影響的報道較少。本院近年來通過rTMS聯合氯氮平治療難治性SCH患者，療效突出，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年7月1日-2022年1月31日本醫院收治的84例難治性SCH患者，隨機分配為兩組，各42例。研究組男19例，女23例；年齡22～70歲，平均年齡（46.62±9.15）歲；病程8個月～3年，平均（1.45±0.32）年；對照組男17例，女25例；年齡20～68歲，平均年齡（45.23±10.56）歲；病程10個月～3年，平均（1.50 ±0.35）年。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有對比性。本研究取得院內倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準 ①納入標準：符合《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版（CCMD-3）》[3]中精神分裂癥的診斷標準，符合難治性精神分裂癥的定義標準，接受過至少2種非典型抗精神病藥物規范治療6周以上，療效不佳者；年齡范圍20～70歲；病程＞6個月；患者家屬知曉研究目的、方法并協助患者積極配合研究。②排除標準：急性心腦血管疾病，或嚴重軀體疾病者；酒精或藥物依賴者；過敏體質，對氯氮平禁忌者；難以耐受經顱磁刺激治療者；妊娠或哺乳期女性；近6個月內有氯氮平服用史。

1.3 治療方法 ①對照組：僅口服氯氮平片（批準文號H44021425，規格：25 mg*100片）治療，起始劑量為25 mg/次，早、晚各1次，1周內逐漸加量，劑量可加至200～500 mg/d。②研究組：在對照組基礎上給予rTMS治療，其中氯氮平用法用量與對照組相同，rTMS方法如下：針對陰性癥狀者，于患者左側顳葉外側區放置電極，頻率：15 Hz，15 min/次，單次刺激時間：維持2 s，每2次間隔時間為30 s，共刺激30次；針對陽性癥狀者，于患者左側顳頂葉放置磁刺激儀電極，并于頭皮放置線圈，頻率：1 Hz，20 min/次，單次刺激時間：維持10 s，每2次間隔時間為3 s，共刺激10次；1～4周時5次/周，5～8周時2次/周。③兩組均連續治療8周，治療期間禁止服用其他抗精神病藥物。

1.4 觀察指標 ①臨床癥狀：以陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分評估患者治療前、治療8周后癥狀改善情況，該量表包括3個部分，即一般精神病理量表、陽性量表和陰性量表，采用1～7分7級評定法，評分越高表明患者癥狀越嚴重。②認知功能：以簡易智力狀態檢查量表（MMSE）[4]評估患者治療前、治療8周后認知功能，該量表包括地點定向力、時間定向力、注意力及計算力、即刻記憶、視空間、延遲記憶及語言7個方面，共30項題目，評分范圍為0～30分，評分越低則認知功能障礙越嚴重。③生化指標：治療前后取患者肘靜脈血3 mL，以3000 r/min轉速度離心處理10 min（離心半徑15 cm），取上清液放置-80 ℃冰箱儲存，以酶循環法測定血液中同型半胱氨酸（Hcy）含量，試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司；以化學發光法檢測血清白細胞介素-10（IL-10）含量，試劑盒購自廣州金域醫學檢驗中心有限公司。④療效評估：治療8周后根據PANSS 評分評估兩組患者的臨床療效。⑤不良反應：統計兩組治療期間出現惡心、嗜睡、便秘等不良反應的發生率。

1.5 療效評定 根據PANSS評分評估臨床療效。基本治愈：臨床癥狀基本消失，各項精神活動障礙恢復正常，PANSS評分降低≥75%；顯效：臨床癥狀及各項精神活動障礙均顯著改善，PANSS評分降低50%～74%；有效：臨床癥狀及各項精神活動障礙明顯好轉，PANSS評分降低 25%～49%；無效：臨床癥狀及各項精神活動障礙無改善或加重，PANSS評分降低＜25%。有效率=[基本治愈例數+顯效例數+有效例數]/總例數×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS23.0統計學軟件處理數據，計量資料以（±s）描述，采用t檢驗；計數資料以n（%）描述，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者PANSS評分、MMSE評分比較 兩組患者治療后PANSS評分較治療前均降低，研究組降低更顯著（P＜0.05）；兩組患者治療后MMSE評分較治療前均提高，研究組提高更顯著（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者PANSS評分、MMSE評分比較（±s，分）

表1 兩組患者PANSS評分、MMSE評分比較（±s，分）

組別 n PANSS評分 MMSE評分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P研究組 42 81.55±7.10 43.48±6.15 67.595 0.001 13.42±3.70 22.78±4.14 16.619 0.001對照組 42 82.92±8.16 56.72±7.60 40.141 0.001 14.05±3.21 18.60±3.92 6.971 0.001 t 0.821 8.777 0.834 4.751 P 0.268 0.001 0.235 0.001

2.2 兩組患者生化指標IL-10、Hcy水平比較 兩組患者治療前后IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后Hcy水平較治療前均降低，研究組降低更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者生化指標IL-10、Hcy水平比較（±s）

表2 兩組患者生化指標IL-10、Hcy水平比較（±s）

組別 n IL-10(pg/mL) Hcy(μmoL·L-1)治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P研究組 42 3.98±0.67 3.56±0.65 0.746 0.335 20.22±5.10 12.96±2.34 12.891 0.001對照組 42 3.85±0.54 3.60±0.60 0.383 0.675 19.78±4.95 15.14±3.25 7.109 0.001 t 0.979 0.293 0.401 3.528 P 0.214 0.802 0.705 0.001

2.3 兩組患者療效比較 研究組患者的治療總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者療效比較 例(%)

2.4 兩組患者不良反應總發生率比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應總發生率比較 例(%)

3 討 論

現代醫學對于SCH的發病機制尚不完全清楚，多認為與社會心理學、遺傳學及神經生物學等多方面因素有關，癥狀表現為退縮、孤僻、情感冷漠等陰性癥狀和興奮、妄想、幻覺等陽性癥狀，因此類患者易出現傷人及自殘等行為，嚴重危害其身心健康及家庭、社會和諧。故及時采取規范的治療措施，可以緩解患者精神分裂癥狀，以防止發生不良事件。氯氮平為精神科常用的抗精神病藥物，該藥物對5-羥色胺受體、多巴胺有阻斷作用，且有促進皮質多巴胺釋放和抗組胺、抗a-腎上腺素受體作用[5]。但因SCH患者需長期用藥治療，而長期服用氯氮平可引發患者代謝紊亂、體質量增加等不良反應，對患者機體造成不良影響，因此臨床多選擇聯合治療方案。

重復經顱磁刺激（rTMS）為一種可調制神經功能的新型技術，該技術屬于非侵入性操作，主要通過重復脈沖磁場作用于頭皮對腦區域進行刺激產生興奮作用[6]。大腦左側顳葉外側區域是與患者認知功能和陰性癥狀有關的區域，左側顳頂葉是與患者陽性癥狀有密切關系的區域，通過rTMS刺激陰性和陽性有關的這兩個區域可增強皮質的代謝率和興奮性，對神經網絡功能的重建有促進作用，有利于提升患者的認知功能。經臨床觀察發現，將rTMS與氯氮平聯合使用，有助于改善患者陰性和陽性癥狀，進而提升臨床治療效果。經數據觀察顯示，研究組患者的臨床治療總有效率高于對照組，提示rTMS聯合氯氮平治療難治性SCH可提升療效。同時，因難治性SCH病因尚不明確，臨床表現多樣，因癥狀的不同對治療方案的反應和預后也有所不同，因此對難治療SCH的病情進行合理的評估至關重要。本研究對兩組患者進行PANSS評分、MMSE評分發現，與對照組相比，研究組治療后PANSS評分相對較低，MMSE評分相對較高，提示針對以rTMS聯合氯氮平治療難治性SCH患者可有效緩解患者臨床癥狀，提高患者的認知功能。

有研究表明[7]，SCH的發生發展與血清Hcy水平的升高有密切關系。Hcy是由蛋氨酸轉甲基化過程所產生，該指標可介導神經遞質的形成，如5-羥色胺受體、多巴胺及膽堿等，且對多種抗凋亡蛋白表達有抑制作用，并加重氧化應激反應和誘導神經元細胞凋亡，是引發SCH的重要原因。同時，Hcy為一種神經毒性物質，對中樞神經系統網絡的建構及正常發育產生嚴重影響，參與SCH病情發展過程[8]。經研究數據發現，兩組患者治療后血清Hcy水平均有不同程度降低，研究組降低更顯著，提示rTMS聯合氯氮平治療難治性SCH有助于降低同型半胱氨酸水平。近年來，在SCH的發病機制中炎癥反應的作用備受臨床關注。血清IL-10為Th2細胞分泌的一種抗炎細胞因子，對Th1炎癥細胞因子有抑制作用，進而抑制炎癥的發生和發展，而IL-10的含量與SCH患者病情發展存在一定關系[8]。經研究觀察顯示，治療前后兩組生化指標IL-10水平相比無顯著變化。結果提示rTMS聯合氯氮平對IL-10水平無明顯改善效果。此外，經本研究觀察發現，兩組治療期間僅少數患者發生輕微惡心、嗜睡及便秘情況，不良反應總發生率無顯著性差異，主要為服用氯氮平所致，未采取對癥治療措施，停藥后癥狀自行緩解，可見本研究治療方案安全性較高，不會對患者機體產生嚴重的影響。

綜上所述，針對難治性SCH患者給予rTMS聯合氯氮平治療可進一步提升臨床療效，改善患者臨床癥狀，提升認知功能，減少血漿同型半胱氨酸含量，且該治療方案安全性高，值得臨床借鑒。