423例一期梅毒患者治療后血清學轉歸結果及其影響因素分析

王 娜 楊春俊 王 靜

近年來梅毒發病率持續上升，因婚前體檢和常規篩查的普及，很多無癥狀潛伏期梅毒患者被發現，而有臨床癥狀的早期梅毒患者所占比例較少[1]，其中一期梅毒患者處于感染梅毒螺旋體（Treponema pallidum，Tp）的最早階段。非Tp血清學試驗滴度下降或轉陰是梅毒患者治療成功的主要判斷指標，感染Tp時間最短的一期梅毒患者較二期梅毒及潛伏期梅毒患者更易達到血清學痊愈的標準，但仍有部分此類患者在及時正規治療后非Tp血清學試驗仍持續陽性[2]，目前關于一期梅毒患者治療后血清學轉歸的影響因素研究較少，筆者通過回顧性分析我科就診的423例一期梅毒患者的臨床資料，分析這部分患者正規治療后非Tp血清學試驗持續不轉陰的影響因素。報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2019年12月到本醫院就診且隨訪資料較完整的一期梅毒患者共423例。①納入標準：臨床表現為一期梅毒相關癥狀如硬下疳和（或）硬化性淋巴結炎，其中硬下疳表現為性行為直接接觸部位的圓形或橢圓形軟骨樣硬度的潰瘍，硬化性淋巴結炎表現為單側或雙側腹股溝孤立不粘連的腫大淋巴結；檢測甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）均陽性，符合中國疾病預防控制中心性病控制中心公布的《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020年)》[3]中一期梅毒診斷標準并接受驅梅治療；治療后第1年每3個月復查1次血TRUST滴度，第2年每6個月復查一次血TRUST滴度；知情同意并自愿加入本研究。②排除標準：合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；惡性腫瘤放化療；梅毒再感染；自身免疫性疾病或因其他疾病系統使用糖皮質激素及免疫抑制劑。本研究經本醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法 收集上述患者性別、年齡、性伴數量、感染途徑、臨床癥狀、合并的其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質激素預防吉海反應、驅梅藥物、治療后第2年血TRUST是否轉陰等資料。根據治療后第2年血TRUST結果將患者分血清學治愈組（治療后第2年血TRUST結果為陰性）和血清學未轉陰組（治療后第2年血TRUST結果仍為陽性）。分析血TRUST未轉陰的影響因素，包括患者性別、年齡、性伴數量（單性伴或多性伴）、感染途徑（同性接觸傳染或異性接觸傳染）、梅毒相關臨床癥狀（硬下疳或硬化性淋巴結炎）、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質激素預防吉海反應、驅梅藥物（青霉素或非青霉素）。

1.3 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件對數據進行分析，計量資料服從正態分布者以（±s）表示，采用t檢驗；不服從正態分布者以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料以頻數（百分數）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。TRUST滴度轉換為對數值（log2 TRUST滴度倒數）進行分析。

2 結 果

2.1 患者總體特征 423例患者中，男336例，女87例。患者年齡16～68歲，中位年齡29歲。單性伴376例，多性伴47例；同性接觸傳染19例，異性接觸傳染404例；表現為硬下疳297例，表現為硬化性淋巴結炎17例，表現為硬下疳合并硬化性淋巴結炎109例；合并其他性病32例，不合并其他性病391例。治療前血TRUST滴度1∶1～1∶128，中位數1∶16。治療前使用糖皮質激素預防吉海反應371例，未使用52例。使用芐星青霉素驅梅治療409例（均使用芐星青霉素240萬單位肌注，每周1次，連續3周），非芐星青霉素驅梅治療14例（其中使用多西環素100 mg每日2次連服15天者3例，米諾環素100 mg每日2次連服15天者4例，紅霉素50 mg每日4次連服14天者5例，阿奇霉素500 mg每日1次連服10天者2例）。治療后第2年復查血TRUST符合血清學痊愈者392例，符合血清學未轉陰者31例。

2.2 血清學轉歸影響因素分析 對比血清學痊愈組和血清學未轉陰組，單因素分析顯示：性別、年齡、性伴數量、感染途徑、梅毒相關臨床癥狀、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質激素預防吉海反應在兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05），而驅梅治療方案與血TRUST能否轉陰有關，芐星青霉素治療的患者更易達到血清學痊愈標準，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 影響因素在血清學痊愈組和血清學未轉陰組之間的比較 [x± s/n（%）/M(P25，P75)]

3 討 論

梅毒是全球重點監控的性傳播疾病之一，臨床上主要通過檢測非Tp血清學試驗滴度來判斷治療效果，部分梅毒患者治療后非Tp血清學試驗長期未轉陰甚至終身陽性且發生機制尚未完全明確，成為梅毒臨床防治工作一大挑戰。

Tp侵入人體后隨著感染進展會先后引起一期梅毒、二期梅毒和三期梅毒等各階段不同臨床表現，部分患者無任何陽性癥狀，表現為潛伏感染，常因健康體檢、獻血檢查、婚前檢查而發現。潛伏梅毒患者感染Tp時間長短不明，即使早期潛伏梅毒驅梅治療后血清學痊愈率也較低（62.1%～64.8%）[2，4]。表現為硬下疳和（或）硬化性淋巴結炎的一期梅毒患者常處于感染Tp初期，既往國內外報告顯示此期經正規治療可獲得較高的血清學痊愈率（87%～96.2%）[2，5]。本研究中423例一期梅毒患者治療后有392例（92.67%）患者血TRUST轉陰，與既往的研究結果相似。

本研究結果顯示一期梅毒患者治療后非Tp血清學試驗能否轉陰與驅梅治療方案有關（P＜0.01），而與性別、年齡、性伴數量、感染途徑、梅毒相關臨床癥狀、是否合并其他性傳播疾病、治療前血TRUST滴度、治療前是否使用糖皮質激素預防吉海反應等因素無顯著相關性（均P＞0.05）。既往的研究以各期梅毒患者為研究對象，發現非Tp血清學試驗滴度較低患者、女性患者和老年人群在治療后更難達到血清學痊愈標準[6-7]。并推測非Tp血清學試驗滴度越高的患者對病原體的免疫炎癥反應越強烈，有助于殺滅體內Tp，治療后非Tp血清學試驗更容易轉陰[7]；另一方面非Tp血清學試驗滴度較高的患者所處梅毒病期較早，病期越短越易達到血清學痊愈標準[6]。女性患者更難轉陰考慮與性激素作用下免疫系統存在差異有關，特別是雄激素有助于Th1和CD8+T細胞反應，而雌激素有助于Th2反應和抗體產生[6]。老年人群則因免疫系統退化、免疫抑制更難達到血清學痊愈標準[5]。本研究以表現為硬下疳和（或）硬化性淋巴結炎的一期梅毒患者為研究對象，一期梅毒患者處于感染Tp的早期階段，體內免疫反應較強烈，患者非Tp血清學試驗滴度普遍較高；同時由于解剖結構的不同造成男性較女性患者更易發現生殖器部位的梅毒性皮疹，男性患者所占比例較高；另外一期梅毒潛伏期較短，一般在感染Tp的性行為后2～4周出現癥狀，因此此期患者大部分是具有性活躍特點的中青年人群。本研究結果未提示性別、年齡和非Tp血清學試驗滴度是血清學轉歸的影響因素，考慮與本研究中非Tp血清學試驗滴度較低患者、女性患者以及老年人所占比例較小，樣本量太少以致檢驗效能不足有關。

本研究結果顯示經青霉素治療的一期梅毒患者血TRUST痊愈率明顯高于非青霉素治療患者。青霉素自20世紀40年代首次應用以來一直是梅毒治療的一線方案，臨床上對于青霉素過敏者常使用頭孢曲松、多西環素、米諾環素、阿奇霉素、紅霉素等作為替代治療藥物。許多地區的Tp菌株廣泛攜帶大環內酯類耐藥突變（A2058G、A2059G），對大環內酯類的耐藥已非常普遍，目前已不推薦大環內酯類藥物治療梅毒[3]。體外藥敏試驗發現多西環素對體外環境中的Tp仍有明顯的抑制作用[8]，因此多西環素對梅毒的治療仍然有效，臨床上使用多西環素治療時應持續監測，警惕耐藥菌株的出現。回顧性研究顯示米諾環素對比芐星青霉素治療早期梅毒2年后血清學痊愈率類似，可作為青霉素過敏患者的替代藥物[9]。頭孢曲松對比青霉素治療梅毒患者血清學痊愈率的Meta分析顯示，頭孢曲松比青霉素能更快促進患者血清學轉陰，但治療后12個月兩者對血清學痊愈率無明顯差異[10]。需注意的是頭孢曲松可能與青霉素存在交叉過敏現象。

綜上所述，一期梅毒患者經正規治療可獲得較高的血清學痊愈率，治療方案是一期梅毒患者治療后血清學能否痊愈的主要影響因素。因此，臨床上對于一期梅毒患者要首選正規療程的芐星青霉素治療，這對于預防患者血清學不轉陰具有重要意義。