維生素D與肥胖的研究進展

陳華憶，戴麗芬，蔣丹，劉滕雁，彭婭萍

（昆明醫科大學第二附屬醫院內分泌科，云南 昆明 650031）

隨著社會進步和人們飲食結構的改變，全球范圍內肥胖癥的患病率顯著升高。2017年WHO公布的報告指出，2015 年全世界范圍內約1 億兒童和6億成人患肥胖癥。在我國成年人中，超重率約為34%，肥胖率約為11%。近年來，我國居民超重和肥胖率均有明顯上升趨勢，兒童肥胖率的上升速度快于成年人。肥胖被定義為體內脂肪過多，主要危害在于可導致嚴重的并發癥，如心臟病、腦卒中、糖尿病、骨關節炎等慢性疾病。另外，世界癌癥研究基金會研究表明，肥胖與部分癌癥，如食管癌、胰腺癌、結直腸癌、腎癌及女性絕經后乳腺癌、子宮內膜癌的發生風險增加有關[1]。每年約400 萬人死于肥胖及其并發癥，其中大多數是由心血管疾病引起。相關研究[2]表明，體質量減輕3%～5%可改善各種代謝不良產生的健康狀況。維生素D主要來源于皮膚合成（90%）和腸道吸收（10%），在腎小管可促進鈣的重吸收、調節骨骼代謝，維持血中鈣、磷處于穩態。目前研究還發現，維生素D具有抑制腫瘤細胞、抵抗皮膚細菌感染、調節免疫系統等作用[3]。在我國，維生素D缺乏現象較普遍，尤其多見于女性和較年輕者，其水平受光照、運動、鈣劑等因素影響[4]。

1 維生素D與肥胖的相關性

維生素D 缺乏癥[25（OH）D＜25～30 nmol/L]與代謝不良密切相關，包括胰島素抵抗、2型糖尿病和腦血管病等。臨床實踐顯示，肥胖者的維生素D含量普遍較低。普通人群維生素D狀態與體重指數（body mass index，BMI），特別是肥胖密切相關。一項最新研究[5]顯示BMI 每增加1 個單位，血清25（OH）D 降低1.3 nmol/L。根據對塞爾維亞、波圖爾市、美國、墨西哥等地區關于肥胖患者和普通人群患維生素D缺乏癥風險的調查顯示，肥胖患者發生維生素D缺乏癥的風險遠高于體質量正常的人群[6]。

2 肥胖引發維生素D缺乏可能的機制

2.1 日光照射減少 肥胖者與體質量正常人相比，其日光照射減少。雖然肥胖者體表面積較大，可用于內源性合成，但肥胖者的活動能力有限，且由于社會對肥胖患者的接受度低，導致肥胖患者可能會減少戶外活動，且穿著皮膚覆蓋率較高的衣服，另有證據表明，肥胖個體參與較少的體育活動，但未明確是哪類體育活動，因此，日光照射與維生素D狀況的后續影響尚無明確定論[7]。

2.2 1 ，25 （OH）D 濃度升高 肥胖個體中，1，25（OH）D 濃度升高產生的負反饋降低25（OH）D 濃度，但其證據尚未明確。在人體需要時，25（OH）D進一步被羥基化以形成活性代謝物1，25（OH）D，后者又暫停了25（OH）D 的產生。在較早的小樣本量研究中，與非肥胖受試者相比，肥胖者的1，25（OH）D 增加時，25（OH）D 濃度降低[8]。但目前的較大樣本量研究表明，情況相反[9]。

2.3 維生素D被隔離在脂肪組織中 Wortsman等[10]研究首次提供有力的證據，表明維生素D（作為脂溶性維生素）可能被隔離在脂肪組織中。該研究中，有19 名體質量正常的個體（BMI≤25 kg/m2）和19 名肥胖個體（BMI≥30 kg/m2）暴露于戶外紫外線（ultraviolet radiation B，UVB）照射24 h。實驗開始時，各組血清維生素D3濃度相似，但肥胖組對UVB 干預的反應明顯減弱，導致血清維生素D3降低57%，與對照組相比，肥胖組干預后血清維生素D3的濃度升高。肥胖組和對照組在干預前皮膚中可用的7-脫氫膽固醇水平相似，表明肥胖組的局限性在于合成的維生素D 在循環中的生物利用度。這種理論是目前文獻中最受支持的理論，且據此明確肥胖兒童和成年人在預防或治療維生素D缺乏時，所需維生素D的劑量比低體質量者多2～5倍。

2.4 脂肪體積 由于肥胖患者脂肪體積大，因此，可能對25（OH）D起稀釋作用，導致其濃度降低。脂肪組織中維生素D3含量已被定量，并與肥胖受試者的血清25（OH）D濃度呈正相關。在最近對6名女性進行的一項初步研究中，與體質量較小者相比，肥胖者的皮下脂肪組織25（OH）D含量明顯降低[11]。盡管這些數據似乎對Wortsman等[10]提出的螯合理論提出質疑，但仍需更大規模的研究探究超重、肥胖個體的脂肪組織中維生素D的生物利用度。目前，臨床實踐顯示，通過簡單的體積稀釋可解釋肥胖患者的低維生素D狀態，即將等量的維生素D放入較大的脂肪中會導致較低的維生素D 濃度。Drincic 等[12]研究表明，在686例健康成人中，維生素D的補充劑量最低（＜10 μg/d）時，血清25（OH）D濃度與體質量呈反比。然而在其實驗中，當調整受試者體質量后，正常體質量和肥胖個體之間25（OH）D 濃度的差異被消除，于是提出建議，用于治療肥胖癥中維生素D 缺乏癥的維生素D 給藥方案應基于患者體質量。有研究表明，相同年齡且維生素D 基線濃度均為25 nmol/L 的人群，隨著體質量增加，要達到目標濃度50 nmol/L 和75 nmol/L 所需的維生素D3補充日劑量也隨之升高[13]。

2.5 肝25-羥基化受損 近年來，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為慢性肝病的最常見形式，因此，也是肝硬化的主要原因，Targher 等[14]研究報道，NAFLD 在肥胖患者中較常見，且患者普遍存在肝25-羥化作用受損。此外，研究還發現血清25（OH）D濃度降低與肝脂肪變性、炎癥和壞死的嚴重程度密切相關。且NAFLD與肥胖癥和代謝綜合征密切相關，因此，還需進行大量的隨機對照試驗，以明確NAFLD與低25（OH）D的關系，并評估補充維生素D可能的積極效果[15]。

3 飲食干預和運動訓練對維生素D水平的影響

眾所周知，最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）水平與肥胖和BMI呈負相關，也與全身性炎癥和發生炎癥相關疾病的風險有關[16]。此外，血清維生素D 的狀態也與VO2max 相關。在女大學生群體中，單劑量的戶外紫外線照射可提高其運動強度、速度和耐力，而在全年中體內維生素D的季節性變化與體能變化相對應。在肥胖狀態下，飲食和身體生活方式的干預常顯示對VO2max、體質量減輕和炎癥反應有積極影響[17]。

劇烈的有氧運動可增加炎癥反應。炎癥反應取決于運動的強度和持續時間，在受過訓練的人群中減弱，而在BMI 升高和炎癥疾病的情況下加劇。然而，在有氧運動訓練后，肥胖者的輕度炎癥已減輕。例如，在以前未經訓練的個體中，有氧運動訓練＞12 周，TLR-2 和TLR-4 的單核細胞表達及白細胞介素-6（interleukin，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）脂肪細胞mRNA 表達降低[18]。在嚴重肥胖的人群中，進行15周的有氧運動訓練可減少CD68的產生。在飲食誘導肥胖的小鼠中，運動訓練減少TLR-4，MCP-1和M1巨噬細胞的表達，同時，增強M2巨噬細胞的表達。這項研究表明，運動訓練可減少單核細胞募集，同時，刺激脂肪組織中的M1～M2巨噬細胞表型轉換，從而有助于降低肥胖人群患T2DM和CVD風險[19]。

飲食減肥干預可通過飲食減肥干預積極影響全身性炎癥和血清維生素D濃度。在縮胃手術后，肥胖患者體質量劇烈減輕時，可減少炎癥發生，尤其是IL-6和TNF-α的降低，而肥胖人群中血清維生素D 的水平卻隨著體質量的增加而降低。通過嚴格的飲食結構調整和體育鍛煉，對肥胖兒童進行的為期1 年的干預（期間未增加維生素D 攝入量），在體質量減輕時血清維生素D濃度增加，表明維生素D的生物利用度降低是肥胖的結果而不是原因[20]。

4 補充維生素D對肥胖患者體質量的影響

研究發現，肥胖患者每天攝入熱量減少500～750 kcal，并每天補充1 000 IU 維生素D（未指定形式）達1年，體質量可減輕10%[21]；另外有學者發現，正常體質量、超重和肥胖的受試者每天攝入普通熱量（110 kcal/份）的飲料，每份含100 IU維生素D3，對照組攝入不含熱量和維生素D3的飲料，同時，受試組和對照組每天飲食熱量限制為500 kcal，每周步行3 d，每次2 h，連續16周后肥胖患者體質量下降的百分比最高，超重患者次之，正常體質量人群最低[22]。

另有證據表明，每天補充200 IU的維生素D（未指定形式）并減少700 kcal 的熱量還可顯著改善肥胖患者的膽固醇水平[23]。此外，飲食和運動可影響脂肪組織巨噬細胞浸潤和腹部脂肪細胞大小，同時，增加脂肪細胞溶解，這表明維生素D 可能具有增強飲食和運動對減輕體質量的作用。但也有研究認為，補充維生素D 并未顯著增加血清25（OH）D 的濃度，或對肥胖患者減重和減輕胰島素抵抗等無明顯有利和有害作用，且大劑量補充維生素D 會增加胰島素抵抗和血脂異常[24]，且目前最新發表的薈萃分析仍不支持使用維生素D 補充劑改善超重、肥胖2 型糖尿病人群的血糖控制和胰島素抵抗[25]。

5 結論

肥胖受試者中維生素D 缺乏癥的高患病率已被證實，由于在AT中發現的維生素D受體的作用尚未完全探究，因此，不能排除低維生素D 濃度是肥胖的原因。肥胖人群中的維生素D缺乏似乎不影響骨組織，但可能影像其他器官的功能，且目前研究表明結果不一致，補充維生素D是否有益于改善代謝不良狀態也存在爭議。因此，需更多的研究確定維生素D缺乏在疾病發展中的實際作用。因此，維生素D 治療仍然存在爭議。 但可明確的是，由于肥胖患者的體積稀釋，在治療維生素D 缺乏癥時，與體質量較低者相比，需更高劑量的維生素D才能達到相同的血清濃度。降低體質量是目前可改善多種疾?。òňS生素D 缺乏癥）預后的唯一有效方法，脂肪消耗，尤其是內臟脂肪組織的消耗，有助于代謝綜合征的改善，如胰島素抵抗、不良脂質狀況和高血壓的控制。