1例成人卵巢顆粒細胞瘤的診斷及治療

屈星，韓逢皎 ，馬麗，王曉慧

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫院婦產科；3 甘肅省婦科腫瘤重點實驗室

成人卵巢顆粒細胞瘤（AGCT）是一種罕見的卵巢癌亞型，顆粒細胞腫瘤是一種源于卵巢卵泡的顆粒細胞，罕見的激素活性基質細胞腫瘤，是最常見性索間質腫瘤。AGCT 較為常見，占所有卵巢惡性腫瘤的2%，在95%的病例中攜帶復發性FOXL2 c.402C＞G；p. C134W 突變［1］，與上皮性卵巢腫瘤不同的是其發生在較年輕的年齡組中，大多在早期階段被發現，且具有雌激素過多的特征。AGCT 主要臨床癥狀表現是非特異性的，患者預后通常良好，但復發性或晚期AGCT 患者預后較差。本文回顧性分析1 例AGCT 患者的臨床資料，并總結其診治方法，旨在進一步加強對該疾病的認識與了解，從而更好的指導臨床決策。

1 資料分析

患者女，52 歲，因“不規則陰道流血 1 月余”于2021 年12 月12 日入院。患者平素月經規律，初潮14 歲，每周期 3～7 d，2021 年 3—11 月月經未來潮，無明顯癥狀，未予重視及相關治療。2021 年11 月2日月經來潮后持續1 個月未止，量少，偶感輕度腹痛，就診于外院，行宮腔鏡檢查，取內膜活檢顯示：①宮頸：鏡檢為增殖期頸管內膜，未見明確宮頸組織；②宮腔：子宮內膜單純性增生，口服止血藥物保守治療期間仍有少量出血。遂2021 年12 月9 日到本院就診，行陰腹聯合彩超檢查顯示：①左側附件區多發囊性包塊（查見數個無回聲區，其中較大一個約88 mm×64 mm×57 mm）；②子宮多發低回聲（考慮子宮肌瘤，其中較大一大小約9.6 mm×5.7 mm）；③右附件區未見明顯異常。入院后查CA125、CA199、HE4、CEA、SCC均正常。復查婦科B超檢查顯示：宮體大小約58 mm×47 mm×43 mm，輪廓清晰，形態規則，肌層回聲均勻分離，內膜線劇中，厚約7 mm，左附件區可見大小約92 mm×60 mm 的無回聲區，邊界清，形態規則，內可見數條高回聲光帶分隔，內未見血流信號。術前診斷：盆腔腫物（性質待查）。完善術前準備后，在全身麻醉下行腹腔鏡檢查，術中見左側卵巢囊性腫物，質韌，包膜光滑完整，可見其內呈暗紅色，張力高，活動度可，與周圍組織無粘連，右側輸卵管迂曲增粗，內可見暗紅色積水樣改變，遂行腹腔鏡下左側附件切除術+右側輸卵管切除術，術中切除左側附件及右側輸卵管送快速冰凍病理檢查，結果回報：①左側附件：考慮性索腫瘤；②右側輸卵管：未見異性成分。建議行卵巢腫瘤全面分期手術，患者及家屬要求待病檢結果回示后行進一步治療，拒絕繼續本次手術。術后病檢鏡下見送檢組織見瘤組織由大小一致，輕度異性的卵圓形細胞構成，呈濾泡樣及條狀帶排列，瘤巢之間富于纖維組織，免疫組化：CD31（未找到血管內瘤栓），CD45（-），CD56（2+），CgA（-）CK（Pan）（-），CR（2+），D2-40（未找到淋巴管內瘤栓），ER（30%，弱+），Inhibin-α（灶+），Ki-67（20%），p53（-），PLAP（-），PR（5%，1+），S100（-），TTF（-），Vimentin（2+），WT-1（-），CD99（2+）。結果顯示：①左側附件：形態學及免疫組化結果支持粒層細胞瘤，左側輸卵管：充血、水腫；②右側輸卵管：符合輸卵管積水；因其自身因素，遂10 d后再次入院行腹腔鏡下卵巢腫瘤全面分期術；脫落細胞示：（涂片及細胞塊）：大量紅細胞背景中可見少許淋巴細胞/中性粒細胞，部分細胞蛻變。術后病檢結果顯示：①免疫組化：Desmin（2+），SMA（2+），CK（Pan）（-），CK10（-），Ki-67（＜5%）；②子宮：形態學及免疫組化結果支持平滑肌瘤（多發性），部分瘤細胞豐富，左右宮旁未見異性成分；③子宮內膜萎縮；④宮頸：慢性炎癥伴糜爛；⑤右側卵巢：皮質包含囊腫，未見異性成分；⑥大網膜：為纖維脂肪組織及1 枚淋巴結，未見異性成分；⑦闌尾：慢性肉芽腫性炎；⑧左右側淋巴結：未見轉移瘤。本例患者出現陰道流血，B超發附件包塊，行宮腔鏡排除子宮內膜癌，根據病檢最終確診為AGCT，患者拒絕行術后化療及隨訪。

2 討論

AGCT 通常見于圍絕經期和絕經后婦女，發病率高峰期為50～55 歲，腫瘤能分泌雌激素，絕經后患者有不規則陰道流血，常合并子宮內膜增生，甚至子宮內膜癌，通常在早期就可診斷，預后良好［1-2］。AGCT 是由扁平的立方上皮樣細胞組成，胞質淡色，細胞核呈角狀，有凹槽（所謂的“咖啡豆核”），排列成各種結構模式，包括實巢、索狀、小梁和彌漫性片狀。AGCT 也可見帶有中央嗜酸性物質（Call-Exner小體）的微濾泡結構，存在三維細胞群，有的具有流式效應、小的松散團簇、玫瑰座、罕見的乳頭狀細胞和單分散的細胞，通常核質比（N∶C）比值高，核呈圓形—卵圓形，染色質細顆粒狀，核呈縱向槽狀［3］。本例報道的患者處于圍絕經期，且伴有不規則陰道流血，行宮腔鏡檢查排除子宮內膜癌。

FOXL2 是一種翼狀螺旋轉錄因子，參與卵巢功能和顆粒細胞分化，性索間質腫瘤中可見［4-5］。體細胞FOXL2 突變體（c. 402C＞G；p. C134W）在95%以上AGCT 中均存在，具有高度敏感性和特異性，診斷準確率可達92%，在其他SCST 中幾乎不存在［6］。但一案例發現無FOXL2突變的侵襲性AGCT具有強陽性的TP53 免疫組織化學和大量有絲分裂［7］，因此無FOXL2 C134W 突變并不能排除 AGCT 且 TP53 可能是AGCT 潛在驅動因素。高級別AGCT 的亞組的特征在于破壞性TP53突變，高腫瘤突變負荷和有絲分裂活性［8］。FOXL2 C134W 與 Sma、mad 相關蛋白結合可導致其致癌作用，在此過程中轉化生長因子β起重要作用［9］。FOXL2 C134W 突變導致芳構化增加和雌激素過剩，雌激素通過兩種不同的雌激素受體（ER）及其剪接變體的介導作用，ERβ 和孕酮受體是主要的受體，ERα 很少表達或低表達。文獻［10］報道，雌激素與雌激素受體結合抑制細胞凋亡。基于分子機制和較少的不良反應，芳香化酶抑制劑是一種潛在的治療選擇［11］。GCT分泌的高水平雌二醇而引起子宮內膜過度刺激相關的子宮內膜異常，常表現為異常子宮出血及腹痛。子宮內膜異常包括子宮內膜增生和子宮內膜低度惡性腫瘤，大多數為良性病變。考慮到子宮內膜異常的共同存在，對年輕患者進行保守性手術時，使用超聲或刮除術評估子宮內膜是很重要的。大多數AGCT 診斷時為早期，但約20%的AGCT 為惡性，伴有腹腔和遠處轉移，并在體液中復發。也可表現為腫瘤自發性破裂而引起急性腹痛及腹膜出血等臨床表現［2］。本例患者表現為不規則陰道流血，宮腔鏡已排除子宮內膜惡性腫瘤，未行雌激素測定與相關疾病鑒別。剪接變異體 LRP2 體細胞突變在 AGCT 中也被發現［12］。先前的研究［13］表明，顆粒細胞中的脂質代謝在卵泡發育過程中起著至關重要的作用，對于卵母細胞成熟是必不可少的，LRP2 參與脂質代謝的溶酶體調節［14］。此外，LRP2的表達由過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ（PPARγ）誘導，PPARγ 是調節脂質代謝的關鍵轉錄因子，在顆粒細胞中廣泛表達［15］。PPARγ 活化與抑制凋亡蛋白（XIAP）的X 連鎖抑制劑相結合，已被推薦為 AGCT 的一種新型治療策略［16］。ROZE等［12］發現了預測破壞性PIK3C2G 變體和非常罕見的骨形態發生蛋白（BMP）雜合變體，前者參與調節細胞增殖、存活和致癌轉化的細胞信號通路，截斷變異與癌癥易感性相關，特別是卵巢癌［17］。后者則是通過調節細胞分化、增殖和存活，在胚胎和產后發育中起重要作用，從而在器官和組織發育過程中維持體內平衡［18］。BMP是屬于轉化生長因子（TGF）-β超家族的細胞因子，其可作為癌基因或腫瘤抑制因子，導致腫瘤發生并調節癌癥進展［19］。BMP5 體細胞錯義突變存在于7.7%的結直腸病例中，因功能喪失或破壞性非同義變異而減少與癌癥的疾病進展有關［20-21］。靶向BMP及其受體在臨床前和臨床癌癥研究中成功預防腫瘤生長和侵襲［20］。AGCT 是激素活性腫瘤，高表達促卵泡激素（FSH）和雌激素受體（ERβ），主要分泌雌二醇、抗繆勒試管激素（AMH）和抑制素［1，22］。研究表明，血清中 AMH 和抑制素 B水平具有較高的敏感性和特異性，而且與腫瘤直徑呈正相關，因此其可作為與上皮性卵巢癌的鑒別依據且對初診和復發的AGCT有較好的診斷作用［23-24］。同時監測AMH 與抑制素B 水平優于單獨調查抑制素水平［23］，因為不是所有GCT 均能分泌抑制素，其他類別的卵巢腫瘤也可能分泌。本例為全面考慮卵巢惡性腫瘤，未行血清中AMH 與抑制素B 測定。AGCTs 與乳腺癌、生育能力低下之間可能存在聯系。NASIOUDIS 等［25］通過研究 1 908 例 AGCT 病例發現，乳腺癌病例數高于預期病例數。一項研究報告，AGCT 患者的乳腺癌發病率為 5%～10%［26］。有研究［27］報道，顆粒細胞瘤與生育力減退的可能聯系，手術切除腫瘤后生育能力得到改善。本例為圍絕經期患者，術后病檢明確診斷為AGCT，未發現乳腺癌存在。

90%以上AGCT 確診時是Ⅰ期（FIGO 分期），其主要治療方法是標準分期手術，包括全子宮切除術、雙側輸卵管—卵巢切除術、腹膜沖洗、腹膜活檢、網膜切除術、盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結切除術，根據術者經驗及術中發現可選擇闌尾切除術［1，3］。研究［22］表明，FIGO 分期和手術方式是重要的預后因素。腫瘤分期是AGCT 患者復發的獨立危險因素，82%的復發腫瘤患者最初分期為FIGOⅠ～Ⅱ［3，22］。有研究［22］發現，分期手術患者的復發率低于未分期手術患者，因此對早期AGCT 患者進行完整分期手術及長期隨訪是有益的。其他復發相關危險因素包括腫瘤殘留、腫瘤破裂、CA-125 水平（≥35 IU/mL）、腫瘤大小和糖尿病［27-31］。分子標志物如p53 和Ki-67 過表達，也與較高的復發風險相關［32］。GCT 有遲發和多次復發的傾向［28］。一項薈萃［33］分析發現，腫瘤分期和腫瘤位置是AGCT 的總生存率（OS）可靠預后預測因子。研究發現，FTERT C228T 變異在復發的AGCT 中可見，并且該突變與預后受損相關聯［8，34］。最常見的復發部位是骨盆，依次是腹部、肺及腹膜后［3］。AGCT 有腹腔復發和轉移到FNB 或液體取樣的傾向，細胞學檢查可以作為一線診斷方法；細胞減滅術手術是晚期和復發性腫瘤最有效的治療方法。以鉑為基礎的輔助化療（AC）用于II-IV 期和復發的GCT。2020年NCCN 臨床實踐指南推薦了6 個周期卡鉑和紫杉醇方案作為AC 的首選治療方式，而博萊霉素、依托泊苷和順鉑方案被指定為潛在的有效治療方式［35］。復發后的治療是與長期預后相關的獨立危險因素，手術和AC 聯合治療與更長的無進展生存期和更低的復發率相關［28］。初次手術時AGCT 淋巴結轉移的發生率極低［22］，因此分期手術時可忽略淋巴結切除術。有研究證明，淋巴結切除術與復發無關。本例遵循卵巢惡性腫瘤治療原則，行卵巢腫瘤全面分期術，術后病檢診斷為AGCT，無淋巴結轉移，術后擬行輔助化療，患者強烈拒絕行化療且術后隨訪，故預后及是否轉移或復發無可查證。

總之，大多數卵巢顆粒細胞瘤患者出現在早期階段，但有晚期復發的趨勢，因此全面了解疾病進程明確早期診斷、進行標準化治療和長期隨訪就極為重要。