腦卒中后癲癇發病機制的研究進展

栗靜，劉毅，胡風云

1 山西醫科大學第五臨床醫學院，太原 030000；2 山西省人民醫院神經內科

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦，而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。近年隨著社會人口老齡化的趨勢及生活方式的改變，腦卒中患病率逐年升高。腦卒中后癲癇（PSE）是指在排除了其他腦部疾病和代謝性疾病的前提下，既往無癲癇的發作病史，在腦卒中之后發生1次及以上的癇性發作，發病率為3.1%～21.8%［1］。PSE 可加重患者殘障程度，影響患者預后和生存質量，甚至導致死亡。國際抗癲癇聯盟將PSE 分為早發性癲癇（ES）和晚發性癲癇（LS）。ES 指腦卒中后1 周之內發生的癲癇，其中24 h 內發作者約占57%，由于患者無法形成穩定的癲癇網絡，且大腦本身有自我修復能力，故ES 不被診斷為癲癇，常被診斷為癇性發作［2］。LS 發生在腦卒中后1周以上，最高發生率在腦卒中后6～12個月，患者有明確病灶，且已經形成了穩定的癲癇網絡，所以容易反復發作［3］。目前，對 ES 及 LS 發病機制尚未形成一個統一的定論。ES 的發病機制有細胞代謝紊亂、神經遞質失調、含鐵血黃素的沉積、血清皮質醇水平升高，LS 的發病機制有神經膠質細胞增殖、血腦屏障損傷、神經網絡改變、遺傳基因的易感、局部血流量的變化。現就PSE 發病機制研究進展情況綜述如下。

1 ES發病機制

1.1 細胞代謝紊亂 癲癇發作與細胞代謝紊亂、離子通道異常激活密切相關。急性腦卒中后引起腦組織血液循環障礙，腦組織出現缺血、缺氧改變，缺血及缺氧導致鈣離子通道被激活，快速短暫的鈣離子內流使神經元超同步放電擴散，從而形成癲癇發作。有研究［4］表明，腦卒中損傷周圍缺血半暗帶的急性細胞代謝紊亂會導致神經元細胞膜去極化、細胞外谷氨酸濃度升高、y-氨基丁酸（GABA）能中間神經元功能受損，這些變化導致缺血半暗帶的彌漫性去極化電位。去極化電位從缺血半暗帶擴散到缺血核心，癲癇發作亦可能發生。出血性腦卒中局部或者彌漫的血管痙攣，可能會引起腦組織缺血、缺氧。缺血和缺氧可導致細胞電解質代謝紊亂，進而導致腦神經元興奮性增加，引發神經元異常放電，因此在腦卒中后導致癲癇發作［5］。

1.2 神經遞質失調 PSE 發作也可由神經遞質動態失衡引起。興奮性谷氨酸和抑制性GABA 是中樞神經系統中最重要的神經遞質［6］。在生理條件下，大腦皮層神經元的興奮性和抑制性是動態平衡的，從而維持了穩定的神經網絡。興奮或抑制動態平衡被打破，會導致癲癇發作［7］。研究［8］表明，在腦組織缺血缺氧性卒中后，大量的興奮性神經遞質谷氨酸被釋放，神經元異常興奮，導致大腦處于易興奮狀態，進一步誘導癲癇發作。此外，腦卒中后GABA 受體α亞基的mRNA 表達水平下降、蛋白水平降低，進一步降低癲癇發作閾值，因此癲癇易發作。在缺血性卒中的早期階段，GABA 的水平和GABA 神經元的活性下降，導致離子性谷氨酸N-甲基d-天冬氨酸受體介導的一氧化氮（NO）的增加，NO 的增加可以通過阻斷M 型鉀離子通道來增加中樞神經系統的興奮性，進而誘導癲癇發作。

1.3 含鐵血黃素沉積 據流行病學統計，4%～16%的出血性卒中患者在腦出血后會發生癲癇。研究表明，含鐵血黃素沉積與蛛網膜下腔出血后早期癲癇發作密切相關。自由基和自由鐵引起的細胞內反應可導致出血部位周圍腦區結構的改變，從而引起病變周圍的突觸重塑，進而誘發癲癇。當局部含鐵血黃素積累在大腦灰質區，沉淀含鐵血黃素釋放的鐵主要以離子的形式存在，這將導致羥自由基的產生，影響皮質神經元的氧化應激水平，進一步導致癲癇［9］。除上述早期癲癇的發病機制外，學者還提出了其他幾種潛在的發病機制。如在缺血性腦卒中的早期死亡階段，下丘腦—垂體—腎上腺軸在應激時被激活，血液中的皮質醇水平顯著上升。皮質醇具有神經毒性，會加重對神經元和星形膠質細胞的缺氧損傷，影響腦內葡萄糖攝取和代謝，從而誘導癲癇發作。其他動物實驗發現，在急性腦卒中后，高血清皮質醇水平可干擾成年老鼠顆粒細胞的神經活性，進而導致顳葉結構和生理功能的變化，這些因素導致復發性癲癇主要發作部位在顳葉［10］。此外，發生急性腦卒中后，機體出現應激反應，多巴胺轉化為腎上腺素，此時機體多巴胺含量降低，腎上腺素水平增高，多巴胺影響了鈣調素的合成過程，進一步影響鈣離子水平，進而誘導癇樣放電［11-12］。

2 LS發病機制

2.1 神經膠質細胞增殖 在腦卒中后期，中樞神經系統受損，由反應性星形膠質細胞形成的神經膠質瘢痕可導致獲得性癲癇。星形膠質細胞的形成改變了星形膠質細胞的生理功能，進一步影響神經網絡功能，從而導致晚期癲癇［13］。有研究報道，星形膠質細胞可以通過Swell1通道釋放谷氨酸。在一項關于谷氨酸釋放對神經元興奮性影響的研究中，敲除Swell1 通道基因的小鼠谷氨酸釋放較少，因此比未敲除的小鼠神經元興奮性更低［14］。腦卒中后，星形膠質細胞的增加導致Swell1通道谷氨酸釋放顯著增加，對神經元有興奮性毒性作用，大腦異常放電，進而誘導癲癇發作。星形膠質細胞的增殖是ES 的共同特征。反應性星形膠質細胞可能是神經元過度興奮性和癲癇發作的潛在貢獻者，其在腦卒中后發生形態學和蛋白表達變化，但生理功能不足，導致谷氨酸穩態受損，興奮性神經遞質谷氨酸的產生增加。同時，反應性星形膠質細胞對鉀離子的吸收能力受損，以及抑制性神經遞質GABA 的合成減少。谷氨酸的增加和GABA 的減少導致神經元興奮性增加，癲癇發作閾值降低，導致癲癇發作易感性增加。反應性星形膠質細胞也改變了細胞外基質的組成，間接影響突觸功能和神經元穩態，從而促進癲癇發作［15］。

2.2 血腦屏障損傷 血腦屏障可以阻止某些物質從血液中進入大腦。缺血性腦卒中發生時，血腦屏障被破壞，血液成分滲入腦組織，進一步損害神經元功能［16］。血腦屏障損傷導致大量的血液中白蛋白流向血管外空間［17］。動物實驗發現，在具有海馬周圍皮質梗死區域的皮質腦卒中小鼠模型中，在皮質、海馬和腦梗死周圍一些孤立的皮質區域檢測到白蛋白外滲，細胞外白蛋白與星形膠質細胞上的轉化生長因子-p（TGF-p）受體結合，激活星形膠質細胞中的TGF-p 信號通路，通過改變星形膠質細胞的基因表達，從而減少星形膠質細胞鉀離子和谷氨酸的攝取量，隨著細胞外鉀離子含量和谷氨酸濃度的增加，神經元興奮毒性增加，導致癲癇發作。有研究［18-19］發現，腦卒中后細胞釋放的活性成分會引起炎癥反應，導致血腦屏障受損，血腦屏障通透性增加，血液中的絲氨酸蛋白酶（如纖溶酶和凝血酶）浸潤到腦組織，激活蛋白酶受體，直接導致谷氨酸介導的興奮性毒性，引起癲癇發作。一項研究發現，在匹羅卡品誘導的癲癇持續狀態小鼠模型中，海馬CAI 區凝血酶水平顯著升高。即使凝血酶濃度的微量增加也能誘發興奮性神經毒性，導致癲癇發作。近年多項分析表明，血腦屏障的破壞是誘導癲癇發作的主要原因，已經成為癲癇灶或致癲癇灶形成的重要因素。

2.3 神經網絡改變 隨著大腦結構、功能電生理學和神經影像學的發展，癲癇被認為是一種完整的大腦功能障礙性疾病。近年來，癲癇的發病機制逐漸從神經網絡改變的角度得到了解釋［20］。Spencer 定義了大腦皮層和皮下結構的解剖與功能之間的癲癇網絡。網絡中任何部分的異常活動都會影響其他部分的活動。ES 作為典型的局灶性癲癇，也與神經網絡變化有關。有研究表明，缺血和缺氧導致大量神經元丟失和損傷，但大腦仍有一定的內源性再生能力，產生新的神經元，然后整合到原始神經元通路中，新產生的神經網絡異常放電會導致癲癇發作。一項細胞實驗研究發現，采用不同濃度的谷氨酸培養海馬神經元復制腦卒中獲得性癲癇的體外模型，一些神經元死于興奮性毒性，而更多的神經元在損傷后存活，存活的神經元在神經網絡中表現出自發的、復發性的癲癇放電。此外，在凝血酶聚集的動物模型中，一些蛋白主要通過凝血酶或活化蛋白c 干擾突觸穩態，影響突觸可塑性，從而調節神經環路，引起癲癇發作［21］。PSE 還可能刺激癲癇病灶對側神經生成，從而增加神經網絡對癲癇［22］的易感性。在獲得性癲癇部位可觀察到海馬體中神經纖維的發生，在病變側和非病變半球均可觀察到。目前，關于PSE 患者神經網絡變化的研究相對較少，神經網絡與PSE之間的關系有待進一步深入研究。

2.4 遺傳基因易感 大約30%的癲癇綜合征是遺傳性的，超過500 個基因位點已被發現與人類癲癇和小鼠癲癇模型相關。有研究討論了遺傳與PSE之間的關系，發現編碼線粒體乙醛脫氫酶2 的rs671 等位基因多態性與 PSE 發作有關［23］。具有 rs671 等位基因多態性的患者體內4-羥基壬烯醛（4-HNE）水平較正常人群顯著增高。遺傳易感的卒中大鼠、大腦中動脈閉塞的實驗性大鼠和PSE患者的4-HNE水平顯著升高。4-HNE的升高與缺血性腦卒中晚期的癲癇有關。在另一項關于CD40 功能多態性與PSE 易感性關系的研究中，PSE 患者外周血單個核細胞中CD40 mRNA 和蛋白水平明顯高于正常對照組的缺血性腦卒中患者。此外，在卒中后的晚期癲癇患者中，t 等位基因攜帶者的血漿sCD40L 水平和CD40 mRNA 表達水平均升高。研究結果提示，CD40-1C/T 等位基因多態性與PSE 易感性有關。在一項關于TRPM6 功能多態性（rs2274924）是否與缺血性PSE 易感性相關的研究中，通過DNA 測序確定了TRPM6rs2274924 的三種基因型，即 TT、CT、CC。PSE 患者中CC 基因型的頻率明顯高于非癲癇對照組，且rs2274924C 等位基因在PSE 患者中分布較寬。rs2274924 的C 等位基因與血清中鎂離子水平較低有關，增加了細胞內的鈉離子，促進鈉/鈣的交換，增加細胞內鈣離子的濃度，增加神經元的興奮性，并誘發癲癇發作。由此推斷，TRPM6rs2274924的多態性與血清鎂離子水平較低是腦卒中后癲癇的潛在預測因子［24］。

2.5 局部血流量變化 腦血流動力學的局部改變也可能誘導癲癇發作。在一項關于癲癇發作后持續心理行為改變患者的局部腦血流研究中，9 例非驚厥持續狀態發作患者的局部腦血流和容量顯著增加［25］。在另一項研究中，78.9%的PSE 患者在發病時出現局部皮質高灌注，在受影響和未受影響的皮質區域的局部腦血流值顯著增加。隨訪90 d的腦灌注CT 顯示，9 例患者中有8 例的高灌注區密度和局部腦血流值下降，提示局部腦灌注的改變可能引起一定的癲癇發作［26］。另一項研究顯示，溶栓后癲癇發作的發生率為4%～15%，早期癲癇發作的發生率為2.5%～5%，晚期癲癇發作的發生率為1.5%～11.3%，顯著高于未溶栓的PSE 的發生率。此外，溶栓期間或溶栓后的癲癇發作可能是再灌注成功的標志［27］，因此再灌注治療引起的局部血流動力學變化是癲癇發作［28］的危險因素。

綜上所述，細胞代謝紊亂、神經遞質失調、急性期腦組織內含鐵血黃素的沉積、血清皮質醇水平升高等參與了ES 的發病過程，神經膠質細胞增殖、血腦屏障損傷、神經網絡改變、遺傳基因的易感、局部血流量的變化等參與了LS 的發病過程。PSE 作為影響卒中患者預后的并發癥受到越來越多臨床醫師的廣泛關注，但臨床上由于缺乏明確的高級別循證醫學證據，關于PSE的具體發病機制尚無定論，仍需通過建立動物模型等進一步實驗加以明確。對于發病機制的研究可以為日后臨床PSE患者的治療提供更明確的靶點，對卒中后續治療方案的制定起指導作用。