抑郁癥自殺行為評估相關的生物學因素研究進展

宋映旭 ，楊雪 ，孫茂錢 ，何莉萍 ，黃國平 ，唐莉

1 西南醫科大學臨床醫學院，四川瀘州 646000；2 綿陽市第三人民醫院四川省精神衛生中心心身疾病二科；3 川北醫學院精神衛生學院；4 綿陽市第三人民醫院四川省精神衛生中心藥學部

抑郁癥是一種精神疾病，會表現出心境低落、思維遲緩、意志活動減退，嚴重者甚至出現自殺行為，給個人、家庭和社會帶來了巨大的痛苦。自殺行為指自愿、有意識地結束自己生命的行為，自殺行為可分解為想法、計劃、企圖/未遂和完全自殺，每個階段可能具有不同的持續時間和強度。文獻［1］報道，抑郁癥終身患病率達4.2%，更為重要的是該病自殺率為15%～25%。然而抑郁癥自殺行為的生物學改變一直存在很多的爭議，許多學者開始探究抑郁癥自殺行為的生物學相關因素。近年研究者們從單胺類神經遞質、神經內分泌因子、脂質代謝相關因子、分子遺傳學相關基因等不同角度對抑郁癥自殺進行了大量研究，從這幾個角度對抑郁癥的自殺行為生物學因素進行總結。單胺類神經遞質中特別是5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）可能在抑郁癥自殺行為的研究中占據重要作用，下丘腦—垂體系統相關因子、腦源性神經營養因子（BDNF）、炎癥因子也為抑郁癥自殺行為的研究提供了參考，脂質代謝相關因子中的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）可能是抑郁癥自殺行為的發病因素，分子遺傳學相關基因的改變為該疾病的研究提供了可能。現就抑郁癥自殺行為評估相關的生物學因素研究進展情況綜述如下。

1 單胺類神經遞質

單胺類神經遞質分為兒茶酚胺和吲哚胺兩大類，兒茶酚胺包括NE、腎上腺素和DA；吲哚胺主要是5-HT。在抑郁癥研究中發現，可能存在著5-HT、NE、DA 等遞質水平的改變。并且單胺再攝取抑制劑已被開發為抗抑郁藥，目前已廣泛應用于臨床實踐之中。

1.1 5-羥色胺能神經元相關遞質 抑郁癥患者的自殺行為是一個復雜的過程，其中5-HT神經遞質及其受體在抑郁的發生中扮演了重要角色。它是由色氨酸（TRP）轉化而來，5-羥色胺能神經元主要存在于腦干的背側和中縫核中，5-HT 的作用取決于它所作用的受體的細胞類型和亞型。抑制性5-HT 自身受體的激活調節5-HT 神經元放電，并維持5-HT 能系統的穩態［2］。一項對重度抑郁癥（MDD）患者進行橫斷面正電子發射斷層掃描研究發現，5-HT 能系統功能障礙與自殺未遂和自殺的增加有關［3］，并且5-HT 受體結構的改變會使5-HT 合成過程中產生其他潛在的神經毒性化合物。比如TRP除了能轉化為5-HT，還能被降解為犬尿酸（KYNA）和喹啉酸（QUIN）兩種代謝產物。在KYNA 通路中，促炎細胞因子誘導TRP 降解的KYNA 途徑，間接導致5-HT 合成減少［4］，而5-HT 系統與調節沖動性攻擊有關，提示患有5-HT 功能減退癥的人自殺的風險可能更大。在5-羥色胺能神經元通路中，KYNA 的產生增加可以解釋為對神經毒性作用的代償反應。

另外，QUIN 可充當神經毒素、炎癥介質和促氧化分子，改變血腦屏障的完整性和凝聚力，與抑郁癥的發生有關［5］。QUIN 激活中樞神經系統中的N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受體，通過加強TRP 代謝，產生QUIN和IL，進一步減少5-HT的合成，強化抑郁過程［6］。值得注意的是，在自殺患者中觀察到NMDA受體激動劑QUIN 水平的增加，并且可能通過谷氨酸神經傳遞和神經炎癥的變化導致自殺行為的發生［4］。目前研究顯示，KYNA 途徑和 QUIN 最終通過調節5-HT的合成參與了郁抑癥自殺行為，但仍需闡明確切的作用過程。

1.2 腎上腺素能系統相關遞質 在一些長期的抑郁癥患者中，不僅干擾5-HT能系統的神經回路和神經遞質，還干擾腎上腺素能系統的神經回路和神經遞質。

NE 的主要來源是位于腦橋第四腦室底部的腔靜脈位點中的神經元，該位點接收來自各個大腦區域的傳入投射，例如島葉皮層、下丘腦、中央杏仁核和大腦皮層。受體可分為兩組，α 腎上腺素能家族和β 腎上腺素能家族，位于神經終端上的突觸前的α2-腎上腺素受體抑制NE 釋放，而突觸前β2-腎上腺素受體在激活時增強 NE 釋放［2］。有研究［7］使用酶聯免疫吸附的方法測定40例MDD 與40例對照組腦脊液中NE，結果顯示MDD 伴有自殺行為患者的NE 含量高于對照組，提示NE 含量與抑郁癥的自殺行為可能有關，應在研究抑郁癥自殺行為時重視NE的變化。

另外，中樞神經系統中的5-HT 和NE 系統之間存在相互作用。早年研究顯示，5-HT 拮抗劑抑制藍斑（LC）NE 能神經元的放電活動，5-HT 神經元中受損的大鼠比正常大鼠表現出更多的NE 神經元放電活性［8］。近年來通過對大鼠的研究中發現，5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）治療后升高5-HT，還會導致靶組織中NE 的釋放減少［9］。并且位于中縫核的5-HT神經元通過抑制性中間神經元與LC 相連，使NE 合成減少。在使用SSRIs 治療MDD 患者時，發現在誘導5-HT增加的同時會導致NE釋放減少［10］。抑郁癥伴自殺行為的患者存在5-HT 能系統的異常的同時或多或少存在NE 能系統的異常，這兩個系統之間是相互拮抗還是代償作用，有待進一步研究。

1.3 多巴胺能系統相關遞質 NE 和5-HT 神經元具有廣泛分支，支配多個大腦區域，相比之下，DA神經元群體投射到特定的大腦區域，因此，能夠在不同神經通路中進行調節并且將信息分散到各個分支。早年就有研究發現，抑郁癥與DA 功能異常有關，通過模擬小鼠的抑郁行為發現DA 神經元相位放電可以促進抑郁樣行為［11］。另有近年來FITZGERALD等［12］將自殺死亡的患者和對照組進行尸檢，發現MDD 患者自殺時紋狀體D1 和D2 受體表達水平之間失調。現已有通過增加DA 功能的藥物來緩解抑郁癥，如安非他酮可抑制NE 和DA 的再攝取，用于治療抑郁癥取得一定的療效，這些都反復證明在抑郁癥中可能存在DA 失衡，并且在自殺行為中也可能占據一定作用［13］。

單胺類神經遞質可能是郁癥患者自殺行為的病理基礎，而且相關研究發現不是單一的某一種系統的作用，5-HT、DA 和NE 系統之間存在嚴格的相互調節［10］，更可能是多個系統綜合作用的結果，因此單胺類神經遞質與抑郁癥伴自殺行為的關系仍需繼續深入研究。

2 神經內分泌因子

2.1 下丘腦—垂體系統相關因子 抑郁癥的自殺行為的發生與體內的內分泌變化有關，如HPA 軸失調、皮質醇（CORT）水平等應激相關激素異常是自殺的重要危險因素［14］，但有研究提出了不同的觀點，表明CORT、促腎上腺素皮質激素與自殺的無關系［15］，這可能與患者病程不同、晝夜節律、自殺程度、不良生活事件有關；另外促甲狀腺激素、甲狀腺激素可能在自殺行為發病因素中起關鍵作用。甲狀腺激素促進神經系統的發育，分泌不足不僅影響DA、γ 氨基丁酸（GABA）能和5-HT 受體生長，并使紋狀體中酪氨酸羥化酶減少［16］，最終影響DA 的分泌，這些直接或者間接的都與抑郁癥的自殺行為相關。

2.2 BDNF BDNF 是影響神經元生存和突觸功能及分化的神經營養因子之一，它作為5-HT 和DA 神經元神經可塑性的介質，這些神經元可能與自殺行為有關。研究發現，BDNF Val66Met 等位基因是抑郁癥患者自殺企圖高致死性的獨立預測因子［17］。然而，近年來YOUSSEF等［18］將自殺死亡與非自殺死亡的腦組織對比發現，MDD 中具有自殺行為的患者BDNF 減少；具有BDNF Val66Met 等位基因的受試者患抑郁癥的風險增加，但沒有發現該等位基因多態性與自殺死亡之間的關聯。這些研究結果的差異可能是由于研究設計，樣本特征（例如年齡組、種族）的差異，或者由于MDD的臨床和生物學異質性引起的。

2.3 炎癥因子 在研究抑郁癥的自殺行為的免疫系統時，發現自殺患者中樞神經系統和外周血炎癥水平升高，因此抑郁癥和炎癥之間的關系可能是雙向的。一項對首發的MDD 患者的血液炎性標志物的研究發現，有自殺的患者的炎癥指標明顯高于健康對照組［19］。機體炎癥反應致使神經元過度表達各種外周細胞因子，例如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子［20］等，間接影響 5-HT 能活性［21］。最近一項隨訪 6 個月的研究發現，在接受治療的自殺高危患者中發生自殺行為與血液中的IL-6水平升高有關聯［22］，提示IL-6可能是抑郁癥自殺行為的生物標志物。另外研究發現，炎癥小體一旦被過度激活，能夠間接促進IL-1β等炎癥因子的產生，引發神經炎癥免疫反應，會使與抑郁相關的單胺神經系統、HPA 軸等的生理功能發生異常，出現抑郁癥狀［23］。近期的一篇薈萃分析顯示，能通過SSRIs 氟西汀的治療，調節炎癥過程可改善抑郁癥狀［24］，提示抑郁癥中可能有炎癥因子的改變，但對抑郁癥中自殺行為的炎癥因子改變有待進一步的研究。

3 脂質代謝相關因子

在尋找抑郁癥患者自殺行為的生物標志物時，盡管血脂與自殺之間的聯系仍存在許多爭議，但是血脂引起了研究者相當大的興趣。有研究通過測量100 例MDD 患者晨起空腹血，顯示有自殺行為的MDD 患者中 TC 和 LDL 低［25］，提示 TC 和 LDL 可能是抑郁癥自殺患者生物學標志。李志君等［26］的Meta研究中提到血清TC 水平與抑郁癥患者出現自殺行為存在負相關，其中原因可能是引起腦內5-HT濃度和功能降低，更易出現沖動和暴力自殺行為。但有研究者提出相反的意見，BARTOLI 等［27］通過橫斷面研究，檢測MDD 患者血液中的TC，發現MDD 患者自殺與血清膽固醇無相關性。這可能與自殺傾向的程度、性別有關，而且大多研究都是橫斷面研究，沒有考慮到飲食、患者本身的代謝特征等差異，需要做縱向隨訪研究，這些都需進一步探究。

4 分子遺傳學相關基因

到目前為止，基因組的探究一直是學者們關注的重點，研究發現抑郁癥自殺行為與編碼5-HT、NE和DA 傳遞重要途徑的基因之間有關聯，如SLC6A3、SLC6A4、HTR2A、COMT rs4680 和 BDNF rs6264［28］。最近 MAMDANI 等［29］的一項以血液和大腦樣本的研究，發現MDD 伴有自殺行為與非自殺行為患者中在血液中差異表達的前六個基因是PER3、MTPAP、SLC25A26、CD19、SOX9 和GAR1，提示了這些差異基因對自殺抑郁癥患者的診斷可能有輔助作用。但是有研究發現，自殺行為基因組不一致的研究結果，如 DRD2 rs1800497、TPHA779C、HTR2A等［30］，可能與參與者不同的種族、性別、試驗方法等有關。

另外，GABA 能和谷氨酸能基因異常對自殺行為的診斷有一定的提示作用。YIN 等［31］通過基因分型和 RNA 測序發現，GABA A 受體 γ2 的蛋白質編碼轉錄基因在自殺死后腦表達較低；最近的一項通過對MDD 患者與健康對照組前扣帶皮層（ACC）和DLPFC 的死后樣本研究，發現在 ACC 中，MDD 伴有自殺的患者中發現與谷氨酸能或GABA 能突觸傳遞相關的基因表達顯著增強［32］，提示GABA 能和谷氨酸能基因表達異常增加了自殺的生物易感性。

綜上所述，自殺行為導致抑郁癥死亡的重要因素之一，自殺行為難以預測，大量研究也顯示抑郁癥患者存在生物學的易感因素，因此準確篩選出個體存在的易感因素極為重要。抑郁癥自殺行為與單胺類神經遞質、神經內分泌因子、脂質代謝相關因子、分子遺傳學相關基因這幾個系統有關，并且這幾個系統又相互關聯，而目前的研究多關注其中的某一個系統，并且大多都是橫斷面研究。因此，之后可以對多個系統之間的聯系和縱向研究進行探索，并且能否進一步研究發現導致抑郁癥患者出現自殺行為的預測因素，有望能揭示抑郁癥伴自殺行為的發病因素，提升抑郁癥自殺的診治水平。