新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷（附43例分析）

劉西芳 ，戴立英 ，趙鈺瑋

1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省兒童醫(yī)院新生兒科，合肥 230000；2 安徽省立醫(yī)院渦陽分院新生兒科

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一種常染色體隱性遺傳病。由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所必須的酶存在不同程度的缺乏，導(dǎo)致皮質(zhì)醇缺乏、醛固酮減少及雄激素過多。該病臨床上較為少見，在國際上的發(fā)病率1∶20 000～1∶10 000，且因種族、城市和地理區(qū)域不同而各異。亞洲嬰兒和白種人嬰兒CAH的發(fā)病率較高，分別約為1/15 250和1/15 610，非洲嬰兒的發(fā)病率較低，約為1/24 840［1］。隨著足底血篩查的推廣，該病診斷的年齡逐漸提前。但足底血篩查結(jié)果普遍在孩子足月后明確，而在新生兒期出現(xiàn)上述部分臨床表現(xiàn)就診時(shí)容易誤診為感染、消化系統(tǒng)疾病等而延誤病情。本文回顧性分析43例CAH 患兒的臨床資料，并總結(jié)其診斷方法，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免延誤治療。

1 資料分析

收集2015年1月—2021年4月安徽省兒童醫(yī)院新生兒科收治的CAH患兒43例，男32例，女11例；4例患兒社會(huì)性別為男性，生物學(xué)染色體顯示為46，XX；有15 例（34.88%）因納差、嘔吐就診，入院后實(shí)際有25例（58.14%）出現(xiàn)上述消化道癥狀，其中6例伴有腹瀉、4 例出現(xiàn)腎上腺危象需要搶救；因皮膚色素沉著就診的有3 例（6.98%），而查體發(fā)現(xiàn)有33 例（76.74%）患兒出現(xiàn)皮膚色素沉著，色素沉著的部位主要表現(xiàn)在乳暈、陰囊、腋下、口唇等皮膚皺褶處；有3 例（6.98%）患兒因外生殖器畸形就診，而實(shí)際有7例（16.28%）患兒存在兩性畸形。

化驗(yàn)室檢查：血鉀（7.14 ± 1.03）mmol/L，血鈉（122.78 ± 3.24）mmol/L，17- 羥 孕 酮 263.01（178.23，320.02）nmol/L，總睪酮（nmol/L）34.32（25.23，65.23），促 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素（ACTH）（163.34 ± 45.56）pmol/L，皮質(zhì)醇（24.34 ± 3.56）nmol/L。影像學(xué)檢查：出現(xiàn)腎上腺增生14 例（32.56%）。根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》及《實(shí)用新生兒學(xué)》的研究資料，CAH 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)：患兒出現(xiàn)外生殖器模糊不清，女性外生殖器男性化，男性陰莖增大或尿道下裂，皮膚有色素沉著，有嘔吐、納差、腹瀉、體重不增等失鹽癥狀。②輔助檢查：血17-羥孕酮明顯升高，皮質(zhì)醇正常、偏低或明顯升高，總睪酮升高，醛固酮增高或降低，ACTH 明顯升高，高鉀低鈉、酸中毒。③有CAH 家族史的患兒。腎上腺危象（AC）主要表現(xiàn)為：①發(fā)熱。②消化道癥狀：納差、惡心、嘔吐、腹瀉。③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嗜睡、煩躁不安甚至昏迷。④循環(huán)系統(tǒng)癥狀：心率增快、脫水、低血壓甚至休克等。43 例根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗(yàn)室檢查均診斷為CAH；11 例進(jìn)行基因檢測患兒中，基因檢測分型為腎上腺腦白質(zhì)發(fā)育不良1 例、XP21綜合征1例、CYP21A2型9例。

患兒給予糖皮質(zhì)激素替代治療：采用氫化可的松治療，用量 10～20 mg/（m2·d），分 2～3 次服用。出現(xiàn)感染、外傷等應(yīng)激情況時(shí)需增加糖皮質(zhì)激素劑量至上述劑量的2～3 倍。有明顯低鈉高鉀癥狀的患兒除使用糖皮質(zhì)激素治療外，還需加用鹽皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，如9α-氟氫可的松，推薦劑量為0.05～0.1 mg/d，失鹽不易糾正的患兒應(yīng)加大劑量至0.2～0.3 mg/d。4 例出現(xiàn)腎上腺危象患兒需行腎上腺危象的處理，即糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡，口服0.05～0.1 mg/d的9α-氟氫可的松，并分3次口服100～200 mg/（m2·d）氫化可的松；同時(shí)需監(jiān)測血電解質(zhì)水平予對(duì)癥處理。43例患兒中，41例患兒均好轉(zhuǎn)出院，2 例因腎上腺危象死亡（其中腎上腺危象合并嚴(yán)重?cái)⊙Y1例）。

2 討論

CAH 是一系列常染色體隱性遺傳病，通過破壞腎上腺類固醇的生成而致病，引起皮質(zhì)醇缺乏、醛固酮減少及雄激素過多。CAH 最多見的形式是21-羥化酶缺乏，占90%～95%。21-羥化酶可催化17-羥孕酮轉(zhuǎn)化為11-去氧皮質(zhì)醇，該酶缺乏導(dǎo)致17-OHP堆積，故17-OHP 明顯升高是診斷CAH 的可靠依據(jù)。21-羥化酶缺乏的主要發(fā)生機(jī)制是位于6p21.3 的基因CYP21A2 的缺失和轉(zhuǎn)換，其中基因轉(zhuǎn)換約占90%，主要是CYP21A2（真基因）與CYP21A1（假基因）之間的轉(zhuǎn)換，兩者基因同源性高達(dá)95%［2］。基因突變的位點(diǎn)及片段的長短決定了21-羥化酶缺乏的程度，進(jìn)而表現(xiàn)出臨床癥狀的不同，故21-羥化酶缺乏又可分為完全型和非完全型［3-5］。完全型表現(xiàn)形式一般為嘔吐、納差、腹瀉，伴有高鉀低鈉的水電解質(zhì)紊亂及酸中毒，嚴(yán)重者可出現(xiàn)脫水、低血容量、休克等腎上腺危象而危及生命；非完全型時(shí)酶的功能保持在一定水平，醛固酮的產(chǎn)生足以達(dá)到保鈉排鉀維持水電解質(zhì)穩(wěn)定的水平，皮質(zhì)醇較正常減少［6］。CAH 屬常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病概率理應(yīng)相等。本研究顯示，男性發(fā)病率明顯高于女性，與《實(shí)用新生兒學(xué)》研究資料相符。這種現(xiàn)象可能與生物學(xué)性別為女性的患兒因外生殖器畸形而在就診時(shí)被統(tǒng)計(jì)為男性有關(guān)。本研究還顯示，25 例患兒主要表現(xiàn)為納差、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱及脫水，其中有4例出現(xiàn)腎上腺危象。當(dāng)21-羥化酶完全缺乏時(shí)，皮質(zhì)醇與醛固酮均分泌不足，當(dāng)皮質(zhì)醇分泌不足時(shí)胃蛋白酶與胃酸分泌減少，出現(xiàn)消化道癥狀，與本研究相符［7］；醛固酮促進(jìn)遠(yuǎn)端腎小管保鈉保水排鉀，當(dāng)醛固酮分泌不足時(shí)，即會(huì)出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂，而實(shí)際上醛固酮的統(tǒng)計(jì)結(jié)果則與理論相悖，32例（74.42%）高于正常水平，僅僅有3 例（6.98%）低于正常水平，這與統(tǒng)計(jì)出的化驗(yàn)室檢查結(jié)果高鉀、低鈉不符，考慮與樣本年齡小，可能出現(xiàn)生理性醛固酮抵抗，及存在消化道失水致低血容量有關(guān)，故醛固酮水平對(duì)樣本處在新生兒期及存在低血容量時(shí)參考價(jià)值不大［8］。7 例外陰畸形患兒中，有6例陰蒂肥大，1例尿道下裂，且均無其他臨床癥狀，當(dāng)皮質(zhì)醇分泌不足時(shí)，負(fù)反饋?zhàn)饔檬勾贵w分泌過多的ACTH，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生并產(chǎn)生過多的雄激素，致女性患兒陰蒂肥大、男性患兒陰莖過長。有33 例CAH 患兒有不同程度的皮膚色素沉著，而因皮膚色素沉著就診的患兒僅有6.98%，可見患兒僅有色素沉著而無其他臨床癥狀的CAH 極易被漏診，從而可能延誤治療。ACTH 與黑色細(xì)胞刺激素（MSH）有7 個(gè)相同的氨基酸鏈，糖皮質(zhì)激素分泌減少，使機(jī)體對(duì)黑色素細(xì)胞刺激素和ACTH 分泌的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，ACTH 伴隨著黑色素細(xì)胞刺激素分泌的增加而過度分泌，導(dǎo)致皮膚黏膜色素沉著，以乳暈、腋下、陰囊、口唇為著［9-10］。當(dāng)臨床出現(xiàn)外陰畸形、皮膚色素沉著時(shí)，應(yīng)考慮CAH 可能，染色體核型分析可確定患兒的生物學(xué)性別。

CAH 能早期診斷，預(yù)后較佳。部分患兒癥狀不明顯，易被漏診誤診，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腎上腺危象危及生命。女性患兒的男性行為、性關(guān)系、生育、身高等對(duì)其生理及心理造成巨大影響。故當(dāng)臨床上出現(xiàn)消化道癥狀伴隨水電解質(zhì)紊亂（高鉀低鈉、酸中毒）、皮膚有色素沉著、外生殖器模糊等表現(xiàn)時(shí)，均應(yīng)考慮該病；結(jié)合17-羥孕酮、總睪酮、ACTH、皮質(zhì)醇、醛固酮及基因檢測等相關(guān)檢查，可明確診斷此病。本研究顯示，32 例患兒根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗(yàn)室檢查結(jié)果均考慮21 羥化酶缺乏導(dǎo)致的CAH。基因檢測能進(jìn)一步明確診斷及分型，可以協(xié)助臨床治療及判斷預(yù)后，對(duì)患兒父母再生育進(jìn)行遺傳咨詢及指導(dǎo)，也為CAH患者產(chǎn)前診斷提供有力依據(jù)，產(chǎn)前診斷與及時(shí)的皮質(zhì)激素干預(yù)，為維持妊娠和胎兒的正常發(fā)育提供保障［11-12］。本組資料中有11 例完善基因檢測，其中9例患兒基因均為CYP21A2，其余2 例誤診，1 例腎上腺腦白質(zhì)發(fā)育不良及1 例XP21 綜合征患兒被誤診為CAH，至基因檢測結(jié)果歸來才明確診斷，及時(shí)告知家長得到積極救治；這兩例病例采取CAH 治療措施臨床上有一定療效，但后者臨床表型更復(fù)雜。

CAH 的治療主要依賴糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素的替代治療，預(yù)防及控制腎上腺危象的發(fā)生，同時(shí)抑制ACTH 的產(chǎn)生，降低雄激素水平，避免性早熟，以達(dá)到遺傳身高［13-14］。CAH 首選的糖皮質(zhì)激素是氫化可的松，其生長抑制作用是現(xiàn)有糖皮質(zhì)激素中最低的，潴鈉作用較輕，且半衰期短［15-16］。頑固性低鈉血癥患兒飲食中需長期補(bǔ)充氯化鈉。而替代和抑制激素之間的平衡點(diǎn)，需要臨床醫(yī)生在工作中不斷的摸索。43 例CAH 中，有2 例因腎上腺危象死亡（其中1例腎上腺危象合并嚴(yán)重?cái)⊙Y），余41例均好轉(zhuǎn)出院，出院后至我院內(nèi)分泌科追蹤隨訪。出生后1周的CAH 患兒已有發(fā)生腎上腺危象可能，早期診斷可減少AC 發(fā)生［17］。目前，多數(shù)地區(qū)已實(shí)行新生兒CAH 足底血篩查，可減少CAH 患兒因無特殊臨床表現(xiàn)而易誤診和漏診的發(fā)生率［18-19］。新生兒CAH篩查對(duì)21-OHD 的診斷率較高，而其他類型的CAH 難以通過篩查發(fā)現(xiàn)。本研究有5例患兒因出生后足底血篩查發(fā)現(xiàn)異常，僅占CAH 總數(shù)的11.63%，這可能與部分患兒因其他癥狀提前就診有關(guān)，也可能與患兒或患兒母親因某種原因而采用易導(dǎo)致篩查假陰性的糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)［20］。

總之，CAH 的臨床特征是皮膚有色素沉著、納差和（或）嘔吐合并電解質(zhì)紊亂、外陰畸形等，診斷需完善17-羥孕酮、總睪酮、ACTH、皮質(zhì)醇、醛固酮及基因檢測等相關(guān)檢查，進(jìn)一步明確分型需行基因檢測。