施軍平：維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎的中國研究

本刊記者:陳詞

人物檔案

施軍平：教授、主任醫師、二級教授、博士生導師。杭州師范大學附屬醫院副院長，杭州師范大學臨床醫學院副院長，杭州市轉化醫學研究所所長，杭州師范大學肝病與代謝病研究所所長。現任中華醫學會肝病學分會脂肪肝與酒精肝學組顧問，中國醫師協會肝病科普專業委員會副主任委員；中國研究型醫院學會肝病專業委員會副主任委員；中國中西醫結合學會肝病專業委員會常委；浙江省中西醫結合學會常務理事；浙江省數理醫學學會肝病學分會主任委員，浙江省醫學會肝病學分會常委；杭州市成績突出科技工作者。主要從事脂肪性肝病以及病毒性肝炎診治的臨床和基礎研究。近年來先后主持和參加了包括國家自然科學基金、科技部863項目、省自然科學基金等的12項省部級以上科研項目，在SCI收錄、國家級、省級醫學刊物以及AASLD、EASL等國際會議上共發表論文120余篇，主編和參編專著7本。曾獲教育部科技進步獎二等獎1項，中華醫學科技獎二等獎1項，浙江省科學技術進步獎三等獎1項，杭州市科學技術進步獎二、三等獎各1項，浙江省中醫藥科技創新二、三等獎各1項。

近十年來，隨著人們生活方式的改變，我國非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率從18%快速上升至29%，已成為我國最常見的肝臟疾病，但尚未引起足夠的重視。它可以從單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、部分可發展為肝硬化，甚至肝癌。NAFLD除了增加肝病并發癥和肝病死亡風險外，還顯著增加2型糖尿病、心血管疾病和多種惡性腫瘤的發病風險。然而，至今尚無公認的治療NAFLD/NASH治療藥物。歐美和日本NAFLD/NASH的防治指南均推薦高劑量維生素E作為NASH的首選藥物，同時也提出在使用高劑量的維生素E需要權衡其可能帶來的風險和獲益。目前也缺乏在中國NAFLD/NASH患者中的相關循證證據，天然維生素E軟膠囊治療中國不伴糖尿病的非酒精性脂肪性肝炎有效性、安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究（VENS）就是在這樣的背景下開展的。

記者問：大家可能對VENS研究仍有些不熟悉，您能大致談談VENS研究嗎？

施軍平教授：VENS研究是在中國大陸開展的第一項治療前后兩次肝活檢來評價非酒精性脂肪性肝炎療效的隨機、雙盲、對照的臨床研究。這項目納入了124例受試者，來自我國的14個研究中心，采用浙江醫藥股份有限公司生產的天然型維生素E軟膠囊，以中等劑量300mg/天，持續口服治療96周，觀察隨訪24周。觀察其對NASH患者肝臟組織病理學以及生化學指標的改善。整個研究歷時5年，最后結果顯示維生素E治療組和安慰劑對照組肝組織學改善有效率分別為43.59% 和23.53%，兩組具有顯著性差異（P=0.0436），在研究期間未出現與藥物顯著相關的安全性事件。表明口服中等劑量天然型維生素E軟膠囊治療中國NASH患者是安全和有效的，可以取得國外高劑量（562mg/天）同樣的效果，且更安全。

記者問：您能談談在這項臨床研究過程中所遇到的困難和經驗？

施軍平教授：目前從全球來看，非酒精性脂肪性肝病的臨床研究均面臨著很大困難和挑戰，從受試者的招募、臨床療效終點選擇到受試者依從性等等，由于這是我們在國內開展的第一項RCT臨床研究，沒有經驗可以借鑒，對各個中心研究者以及CRO公司來說，存在很大的不確定性，我們都是摸著石頭過河，還要克服新冠疫情給研究帶來的種種困難，非常幸運的是我們最后成功了。

我們這項研究需要通過治療前后兩次肝活檢來證明其療效，因此在受試者招募過程中的知情困難可想而知，往往需要各中心的主PI和受試者、以及家屬不厭其煩地溝通、充分知情告知。在我們研究中心，還通過建立研究者、臨床研究協調員、臨床研究檢查小組，建議研究者、臨床研究協調員、受試者溝通小組，做到受試者的反饋問題24小時內反饋，用優質的服務以取得受試者的充分信任。通過積極溝通和合理管理模式極大提高患者依從性。當然我在這里也要感謝研究團隊中認真負責的CRC們，就舉一個例子吧，我們的受試者出現外傷后骨折我們研究小組前往受試者家中上門進行訪視。

另外最后的肝臟組織病理學評價質量也是這些研究的一個極其重要的環節，我們嚴格按照國際臨床研究病理閱片規范，在研究啟動前召集各分中心的病理團隊統一進行閱片培訓。研究結束后統一由來自中美兩個國家三甲不同醫院的三位教授趙景民、楊文君、肖書淵分別進行雙盲再閱片，匯總到VENS研究組后對三位病理專家閱片結果進行比對，若有兩位專家對病理子項評分不一致，則需要三位專家討論后得出統一結果。趙景民、肖書淵、楊文君三位教授最后在北京開展了為期2天的對有質疑的病理結果進行再閱片，在此也非常感謝三位教授的付出。

記者問：我們看到VENS研究中維生素E組主要指標達標率達到43%，您能談談這個數據的解讀嗎？

施軍平教授：首先VENS研究中主要療效評價指標是非常苛刻的，需要同時達到以下三個標準：1）NAS總積分至少下降2分或治療后NAS總積分≤3分；2）氣球樣變積分或小葉內炎癥至少下降1分；3）肝纖維化不進展。我們這項最后的結果顯示治療組的有效率達到43%。盡管離理想的期望值還有距離，但已經是目前的研究結果非常理想的療效。例如最近一項泛PPAR 激動劑（Lanifibranor）項雙盲、隨機、安慰劑對照、2b期臨床試驗，該研究高劑量組有效率雖達到驚人的55%，但其安全性需要進一步評估，如Lanifibranor組發生腹瀉、惡心、外周水腫、貧血和體質量增加發生率更高。至少目前，在沒有NASH新藥上市的情況下，天然維生素E軟膠囊是最佳的選擇，可以單獨使用，也可以聯合使用抗炎保肝類藥物、GLP-1類似物，當然治療療效和安全性仍需進一步評估。我們近期打算開展大樣本量的非酒精性脂肪性肝病真實世界研究，為臨床NASH治療提供最佳的治療方案。

記者問：剛剛您聊到中等劑量維生素E治療96周較高劑量更安全，您能大致介紹一下維生素E在NASH治療中可能所發生的嚴重不良反應嗎？

施軍平教授：其實任何藥物均存在不同程度的不良反應，在我們研究中共有11例（8.87%）受試者發生嚴重不良反應（SAE），其中維生素E組有7例（12.07%）受試者發生SAE，安慰劑組 有4 例（6.06%）受試者發生SAE。其中維生素E組主要為慢性腎小球腎炎、輸尿管結石、骨折、肺腺癌、關節周圍炎、大腸息肉，安慰劑組為腎積水、肌腱損傷、腰椎骨折、膀胱腫瘤、感染性肺炎。經研究小組和獨立委員會專家判定SAE與研究藥物關系均為肯定無關或可能無關。在國外研究過程中出現的維生素E可能會增加糖尿病、前列腺癌發生的風險，但在我們這些長達96周的治療以及5年的隨訪中并未發現。表明中等劑量維生素E組較高劑量更安全。同時為了進一步評估維生素E長期治療的安全性，我們也將對VENS研究受試者人群進行長期的跟蹤隨訪。