彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭研究進展

汪漢 秦莉 羅強

西南交通大學附屬醫院，成都市第三人民醫院心內科（成都610014）

彌漫性結締組織疾病是風濕性疾病最重要的一個類別，主要包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化病、多肌炎/皮肌炎、抗磷脂抗體綜合征、系統性血管炎綜合征等。其病因多樣，發病機制尚未完全闡明，可能與自身免疫密切相關，且常累及全身組織、器官，診治如不及時，常可致殘、致死，給個人和社會帶來沉重的負擔。

彌漫性結締組織疾病可累及全身多個器官，其中心血管系統是其重要的靶器官。逐漸增多的證據表明心腦血管疾病相關的死亡是彌漫性結締組織疾病重要的死因，主要包括心肌梗死、卒中、心力衰竭以及靜脈血栓形成［1］。值得一提的是，目前有關彌漫性結締組織疾病相關心腦血管疾病的研究大多數集中于動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，如心肌梗死和中風等，關于心力衰竭的研究相對較少。然而，心力衰竭是此類患者最重要的死亡原因之一，約占彌漫性結締組織疾病患者心血管死因的20% ～30%［1-3］。截至目前，系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎相關心力衰竭受到一定重視，而其他彌漫性結締組織疾病合并心力衰竭的研究相對偏少。傳統的心血管疾病危險因素以及疾病伴隨的缺血性心臟病并不能完全解釋心力衰竭，疾病本身及結締組織疾病相關的治療藥物造成的心肌損傷在其中也占有重要的一席之地［3］。

本文主要闡述系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的流行病學、危險因素、診斷以及管理。

1 流行病學

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起心臟循環障礙證候群，臨床表現為肺淤血或體循環淤血。心力衰竭并不是一個獨立的疾病，而是心臟疾病發展的終末階段。一般認為，冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病、糖尿病以及高血壓是心力衰竭發生發展過程中最重要的病因，但眾多研究提示風濕性疾病特別是彌漫性結締組織疾病也與心力衰竭密切相關。

國內較為常見的彌漫性結締組織病是系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎。據統計，在系統性紅斑狼瘡患者中，心力衰竭的患病率約為1%～10%，發病率則為9.7/1 000，且與普通人群相比，系統性紅斑狼瘡相關心力衰竭患病率足足高出5倍［4］。最近，一項前瞻性隊列研究的系統評價顯示［5］，與普通人群相比，類風濕關節炎患者心力衰竭發生率升高了87%。值得提出的是，確診的類風濕關節炎患者中，1年內非缺血性心力衰竭的發病率最高，尤其見于女性［6］。近年來，圍繞其他彌漫性結締組織疾病如系統性硬化病、多肌炎/皮肌炎等也有類似的研究，但是因研究數量過少、證據等級不高、樣本量偏少等因素制約了其與心力衰竭關系研究的可信度。總之，與普通人群相比，結締組織疾病患者發生心力衰竭的風險更高。

2 疾病分型

據左心室射血分數，心力衰竭可分為射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分數臨界值心力衰竭（HFmrEF）和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）。在彌漫性結締組織疾病中，HFpEF 可能是系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎患者最主要的心力衰竭形式［7］。一項系統評價指出［8］，與普通人群相比較，類風濕關節炎患者更容易出現左心室舒張功能障礙相關的超聲心動圖改變，且收縮期肺動脈壓更高、左心房體積更大，但LVEF 在正常范圍之內。而此種表現在其他結締組織疾病如系統性紅斑狼瘡、特發性炎癥性疾病以及原發性干燥綜合征中也較為常見［9-11］。這些研究提示在彌漫性結締組織疾病中，心力衰竭的前驅存在形式可能是舒張性心力衰竭，而且值得注意的是，此時的LVEF 并不會顯著降低。然而，加速性冠脈疾病和心肌梗死也可能導致缺血性心肌病和HFrEF。

3 病因及危險因素

傳統心血管危險因素（高血壓、血脂異常、2 型糖尿病、肥胖和吸煙等）能增加結締組織疾病患者罹患心腦血管疾病的風險，但一些研究證實上述危險因素并不完全解釋此類患者中高發的心腦血管事件。逐漸增多的證據表明結締組織疾病自身和治療藥物相關的心肌損害在彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的發病過程中也占一席之地。

3.1 傳統心血管疾病危險因素

3.1.1 冠狀動脈疾病 在系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎中，冠狀動脈疾病非常常見，主要包括不穩定心絞痛、心肌梗死、穩定型心絞痛以及缺血性心肌病。系統性紅斑狼瘡患者冠狀動脈疾病的患病率為3.8%～16%，與一般人群相比，其患病風險增加了10 倍，其中嚴重心肌梗死風險增加了2 ～10倍［4-5］。值得注意的是，與性別年齡相匹配的對照組相比，系統性紅斑狼瘡患者心肌梗死誘發的心力衰竭風險也增加了3 倍，這也進一步說明了系統性紅斑狼瘡患者心肌梗死與心力衰竭之間的密切關系［4］。有研究報道與普通人群相比，類風濕關節炎患者心肌梗死風險高達1.5 ～2 倍，且多為隱匿性心肌梗死或癥狀極不典型的發作［12］。其他彌漫性結締組織疾病的心肌梗死風險大致與類風濕關節炎類似，且風險比大多數在2 以下［2，9］。

3.1.2 高血壓 在普通人群中，高血壓是心力衰竭的主要傳統心血管疾病危險因素。系統性紅斑狼瘡及類風濕關節炎患者高血壓的患病率差異很大，處于4% ～73%之間，差異如此之大的主要原因在于各研究中研究人群的種族、生活方式及高血壓的診斷標準不盡相同［4-5］。大量的縱向隊列研究也提示伴有高血壓的系統性紅斑狼瘡患者的心血管事件發生風險增加2 倍以上［13］。此外，一項納入多個前瞻性隊列研究的系統評價顯示［14］：與未罹患高血壓的類風濕關節炎患者相比，罹患高血壓的類風濕關節炎患者心肌梗死的風險增加了84%。總之，合并高血壓的彌漫性結締組織疾病患者發生心血管疾病的風險會顯著增加。

3.1.3 血脂異常 彌漫性結締組織疾病常常存在“脂質悖論”的血脂異常。系統性紅斑狼瘡患者血脂異常的患病率為22.5%～56%，常表現為極低密度脂蛋白膽固醇和總甘油三酯水平較高，而高密度脂蛋白膽固醇水平較低，這也是所謂的“狼瘡血脂”［15］。值得注意的是，最近有關系統性紅斑狼瘡的隊列研究結果顯示［16］，血清總膽固醇和甘油三酯水平升高與心血管疾病風險（包括心力衰竭）增加相關（RR= 2）。與系統性紅斑狼瘡類似，類風濕關節炎的血脂異常表現也相當復雜，文獻報道并不一致，但總體而言，大多數研究認為高密度脂蛋白膽固醇水平下降是類風濕關節炎最主要的血脂異常類型［17］。類風濕關節炎中的血脂異常如總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高也可導致心血管事件及心源性死亡增加，而使用他汀類藥物則可明顯降低心血管事件風險（包括心力衰竭）［18］。以上數據充分說明了血脂異常在彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭中的重要作用。

3.1.4 2 型糖尿病 2 型糖尿病在彌漫性結締組織疾病患者中并不少見，但有關其患病率的研究相對較少。由于治療藥物（如糖皮質激素）和高疾病活動性的作用，使得類風濕性關節炎患者發生胰島素抵抗和2 型糖尿病的風險可能會增加，但現有關于類風濕性關節炎患者和非類風濕性關節炎患者糖尿病患病率研究的結果并不一致，但總的看來，類風濕關節炎患者2 型糖尿病的發病率增加，因為大約存在50%的患者未及時診斷糖尿病［5］。值得一提的是，與普通人群相比，系統性紅斑狼瘡患者2 型糖尿病的患病率并未顯著增加，約為3%～7%［4，16］。最近，瑞典的一項研究則發現系統性紅斑狼瘡與妊娠期糖尿病風險增加2 倍有關，且與使用糖皮質激素及羥氯喹無關［19］。總體而言，糖尿病與結締組織疾病的關系是復雜的，目前的研究存在較多不一致甚至沖突之處，2 型糖尿病與彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭是否相關，證據尚不足。

3.1.5 肥胖 肥胖在彌漫性結締組織疾病患者中是比較常見的。然而，與普通人群相比，其患病率可能并不升高。如研究報道大約有40%的類風濕關節炎患者存在肥胖或超重（系統性紅斑狼瘡為19% ～38%），但該數據與對照人群的肥胖患病率（23.2% ～37.2%）大體相當［16，20］。一般認為，脂肪組織的代謝變化和產生的炎癥因子會加重自身免疫反應，使患者易患心血管疾病和代謝合并癥。部分研究也探討了體質量指數與結締組織疾病并存的心血管危險因素之間的關系，結果提示體質量指數與亞臨床頸動脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動脈鈣化、代謝綜合征等密切相關［4-5］。然而，結締組織疾病患者常常存在所謂的“類風濕惡病質”，因此不能很好的反映這些患者的代謝和營養狀態，將對預測包括心力衰竭在內的心血管事件存在潛在影響。一項前瞻性的隊列研究表明，在校正了多種混雜因素（年齡、性別、糖尿病、高血壓等）后，與體質量指數正常的非類風濕性關節炎人群相比，體質量指數較低（＜20 kg/m2）的類風濕關節炎受試者發生心血管死亡的風險顯著增高（HR=3.34）［21］。由此看來，與普通人群類似，對于彌漫性結締組織疾病患者而言，可能也存在“肥胖悖論”，說明體質量指數與心血管事件或死亡存在一個“U”型的關系，即較高或較低的體質量指數均與增高的心血管風險相關。

3.1.6 吸煙 吸煙對于普通人群是獨立的心血管疾病危險因素。吸煙率在部分結締組織疾病中相當高。據估計，系統性紅斑狼瘡患者的吸煙率為10%～35%，而類風濕關節炎的吸煙率接近50%［4-5］。在數項隊列研究中，吸煙已被證明是彌漫性結締組織疾病患者相關心血管疾病的獨立危險因素，可使系統性紅斑狼瘡心血管事件（包括心力衰竭）的發病風險增加2.0 ～3.7 倍［7，22］。

3.2 疾病伴隨的危險因素

3.2.1 心肌功能障礙 亞臨床心肌功能障礙在彌漫性結締組織疾病中相當常見。研究發現系統性紅斑狼瘡患者左室收縮功能和舒張參數（包括E/A比值和E/e'）常明顯降低，且病程較長（＞10年）、疾病活動指數較高（SLEDAI）可能與左室舒張功能障礙相關［7］。此外，彌漫性結締組織疾病患者心肌炎患病率也較高，部分報道認為狼瘡性心肌炎主要與疾病活動性有關，可導致心臟傳導異常、擴張性心肌病和顯性的心衰［4］。另外，在系統性紅斑狼瘡中，左心室肥厚的患病率可達20%，其可能通過收縮和舒張功能障礙導致結締組織疾病患者發生心力衰竭［23］。

3.2.2 瓣膜性心臟病 瓣膜病變雖然常無明顯的癥狀，但瓣膜性心臟病卻是系統性紅斑狼瘡患者常見的心臟受累表現。狼瘡患者最常見的瓣膜病變是瓣膜增厚、反流、狹窄、關閉不全或贅生物形成等，常累及二尖瓣和主動脈瓣［24-25］。ROLDAN等［24］發現系統性紅斑狼瘡患者瓣膜異常的比例顯著高于對照組（61%vs.9%），且合并瓣膜異常的狼瘡患者心力衰竭的比例為22%。總之，瓣膜性心臟病可能是彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的常見病因。

3.2.3 肺動脈高壓 在我國，系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓是最常見的結締組織疾病相關肺動脈高壓類型，約占50%，其患病率約在0.5% ～43%之間［26］。事實上，國內外有關類風濕關節炎相關肺動脈高壓的報道極度缺乏，其患病率尚不清楚，這提示類風濕關節炎相關肺動脈高壓可能并不是一個重要的臨床問題［27］。結締組織疾病相關肺動脈高壓可能有原發性和繼發性兩種形式。前者主要表現為肺血管炎、肺血管缺氧以及高凝狀態，而后者主要體現為肺栓塞以及肺間質纖維化［28］。盡管肺動脈高壓可導致右心衰竭，但是肺動脈高壓與彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭目前未見高質量的報道，兩者之間的關系仍值得進一步的研究。

3.2.4 心內膜炎 心內膜炎主要見于系統性紅斑狼瘡。疣狀心內膜炎是系統性紅斑狼瘡中的一種非感染性、血栓性病變，也稱為Libman-Sacks 心內膜炎，其患病率為11%～43%［4］。疣狀心內膜炎可能導致栓塞性疾病和感染性心內膜炎，且可進一步導致心力衰竭。

3.2.5 心包炎 心包受累（心包炎及心包積液）是系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎患者癥狀性心臟病的最常見病因。超過50%的系統性紅斑狼瘡患者在病程中會發生心包積液［29］。然而，嚴重的限制性心包炎、心臟壓塞或縮窄性心包炎的大量積液是罕見的，因此其對心力衰竭的影響應該是有限的。

3.3 治療藥物 彌漫性結締組織疾病的治療藥物主要包括糖皮質激素、改善病情的抗風濕藥（羥氯喹、甲氨蝶呤、來氟米特等）以及生物制劑。有限的證據表明：在這些藥物之中，羥氯喹、甲氨蝶呤以及部分生物制劑可能對心力衰竭有一定益處，而糖皮質激素可能促進心力衰竭的發生。

3.3.1 糖皮質激素 糖皮質激素是治療部分結締組織疾病的基石，但其作用錯綜復雜，常常是一把雙刃劍——盡管它們可以降低疾病炎癥活動，但卻可能促進高血壓、高血糖和肥胖的發生。一般認為，長期應用超生理劑量的糖皮質激素可促進心力衰竭的發生，且這種風險與劑量正相關［30］。然而，在RELESSER 注冊的多中心研究中［31］，糖皮質激素的使用與心血管事件無關。不同的研究得出了不一致的結果，究其原因，糖皮質激素的使用時間以及劑量可能是最重要的因素。

3.3.2 羥氯喹 眾多隊列研究均發現羥氯喹可改善結締組織疾病血脂異常、降低糖尿病風險，尤其可降低系統性紅斑狼瘡心血管事件的發生率，另外還可有效預防深靜脈血栓的形成［31-32］。國內的一項病例對照研究顯示羥氯喹可改善系統性紅斑狼瘡患者左心室舒張功能指標，其機制與羥氯喹能改善內皮功能障礙、抗動脈粥樣硬化以及改善胰島素抵抗相關［33］。

3.3.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤具有免疫抑制及抗炎作用，目前已被廣泛用于治療結締組織疾病。一項研究發現低劑量的甲氨蝶呤（維持劑量）可降低炎癥性關節炎的心血管疾病風險，但隨著病程的延長，甲氨蝶呤的保護作用逐漸減弱［34］。很少有研究探討甲氨蝶呤對心力衰竭的影響，但部分研究發現甲氨蝶呤聯合生物制劑治療可延緩結締組織疾病相關的亞臨床左心室功能障礙的進展［4-5］。

3.3.4 生物制劑 全身性炎癥被認為在心力衰竭和結締組織疾病的發生發展中起著關鍵作用。抗炎治療藥物如生物制劑可能具有降低病因為全身性炎癥的心力衰竭的效果［35］。然而，先前的研究顯示，生物制劑對心臟結構以及功能影響的結果存在明顯沖突。部分研究顯示如托珠單抗、阿娜白滯素等可以降低左心室質量指數、改善左心室收縮、舒張功能，而英夫利昔單抗可增加LVEF，但其他的研究卻顯示依那西普、阿達利單抗及英夫利昔單抗等抗腫瘤壞死因子抑制劑不能改善結締組織疾病的左心室功能［35］。

除對心功能的直接影響外，大量研究均探討了使用生物制劑與發生慢性心力衰竭的相關性。這些研究基本均發現抗腫瘤壞死因子抑制劑并未增加類風濕關節炎的心力衰竭風險，其他的生物制劑如阿巴西普、托珠單抗等也未增加類風濕性關節炎相關的心力衰竭風險［36］。然而，鑒于抗腫瘤壞死因子抑制劑在心力衰竭中的副作用，比如感染、皮膚過敏反應、藥物的免疫反應等，目前，歐美相關指南仍然不建議在中重度心力衰竭患者中使用抗腫瘤壞死因子抑制劑。

4 診斷與管理

彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的診斷不僅應依據彌漫性結締組織疾病相關指南對其進行診斷，同時又應按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》行心力衰竭的診斷，但是，需要強調以下幾點：（1）在普通人群中，用于診斷/預測心血管疾病的生物標志物如N-末端前體B 型鈉尿肽（NTproBNP）、BNP 和肌鈣蛋白對于預測心力衰竭及心血管死亡雖有一定作用，但診斷或預測結締組織疾病患者心力衰竭預后價值的研究不足；（2）超聲心動圖參數診斷早期心力衰竭并不敏感，有條件的單位，建議使用心臟核磁共振，后者不僅可以早期發現心臟舒張功能不全，對于預測亞臨床的心肌炎及心肌纖維化也有較好的價值。

由于目前缺少證據，彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的治療多為經驗性治療。如前所述，部分改善病情的抗風濕藥物可能具有心血管保護作用。但是，總體而言，這些研究的質量均不高。值得一提的是，盡管結締組織疾病患者心血管疾病和心力衰竭的風險明顯增加，但目前尚不清楚控制傳統心血管危險因素是否會使結締組織疾病患者得到與普通人群相同的獲益。鑒于大量證據表明系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎的心血管風險增加，美國和歐洲的專家小組仍然建議每年對這些患者心血管風險的可控因素進行篩查和管理，具體管理目標包括：嚴格控制血壓（目標血壓＜130/80 mmHg），對低密度脂蛋白＞100 mg/dL的患者采用他汀類藥物治療。此外，考慮到結締組織疾病的活動性和心臟功能不全之間的關聯，建議加強原發病治療［37］。

5 總結

彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭在臨床上最常見的表型是HFpEF，其患病、發病率均較高，是結締組織疾病的一個重要死亡原因。結締組織疾病相關心力衰竭的危險因素不限于傳統的心血管病危險因素，疾病自身因素和治療藥物副作用可能對其發生發展也有重要作用。對于彌漫性結締組織疾病相關心力衰竭的診斷與治療，建議遵循目前的相關指南操作。