代謝綜合征及其組分與卵巢癌發病風險的關系

童露瑤 雷理儀 陳軍 黃薇羚 張美

電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院健康管理中心（成都610072）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是全球女性第7大常見惡性腫瘤，發病率居于女性生殖道惡性腫瘤的第3 位，更是婦科惡性腫瘤第1 位死亡原因［1］。在全球范圍包括中國在內，女性卵巢癌的發病率和死亡率均呈明顯上升趨勢［2］。代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一組合并多種代謝異常為主要特征的臨床癥狀群，包括中心型肥胖、高血糖、高血壓、甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低等［3-4］。目前，對于卵巢癌的發病機制、患病原因尚未達成共識，但已有研究表明［5-7］，MetS與多種女性惡性腫瘤包括乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌等的發生、發展密切相關。有報道顯示［8-9］，代謝紊亂可能是卵巢癌發病的危險因素，同時又與其預后獨立相關。也有研究顯示［10-11］，卵巢癌發病、侵襲和轉移可能與脂肪因子、肥胖、高血糖等MetS 組分有關。MetS 和卵巢癌的發病風險近年來受到了社會的廣泛關注［12-13］，MetS 與卵巢癌發病的關系目前尚無統一認識，且關于兩者關系的相關研究較少，而關于中國女性MetS 與卵巢癌發病風險的流行病學數據更鮮有報道，因此，本研究基于體檢人群隊列數據，前瞻性探討MetS 及其組分與女性卵巢癌發病風險的關系，為探討卵巢癌相關危險因素及制定預防策略提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采用單中心前瞻性隊列研究設計，以2014年1月至2016年12月在四川省人民醫院健康管理中心進行團隊健康體檢的在職及離退休女性單位職工311 750 例作為研究對象，并進行年度隨訪。納入標準：（1）女性、年齡≥18 周歲；（2）知情并同意其體檢數據用于研究。排除標準：（1）基線體檢數據顯示已經確認卵巢癌；（2）缺乏MetS 及其組分基線數據或基線數據不完整。本研究經過四川省人民醫院倫理委員會同意，全部體檢對象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 采用統一設計的調查問卷，由經過統一培訓的體檢中心專科護士采用統一的指導語進行面對面調查，調查內容包括：（1）一般人口學資料，性別、年齡、文化程度、婚姻狀況、職業、工作狀態、經濟收入狀況等；（2）生活方式：煙草暴露、飲酒、體育鍛煉、精神壓力情況等；（3）既往疾病史：精神疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤等患病情況。

1.2.2 體格檢查 主要包括身高、體質量、血壓測量。統一采用HNH-318（生產廠家：深圳市雙佳電子有限公司）體質量秤，測量體檢者的身高、體質量，并計算出體質量指數（BMI）；統一采用歐姆龍HPB-9020 型水銀血壓計（生產廠家：歐姆龍有限公司）對體檢者的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）進行測量，要求受試者靜息狀態5 min 進行測量，并間隔5 min 后再次測量，計算2 次測量的平均值作為血壓的最終值。

1.2.3 生化檢查 主要包括血糖和血脂。空腹8 ～12 h 后，于次日清晨8：00 ～9：00 采集靜脈血10 mL，統一使用C16000 型全自動生化分析儀（生產廠家：美國雅培公司），采用酶促比色試驗檢測甘油三酯（triglyceride，TG）、采用均質酶比色試驗檢測高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C），采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）。

1.2.4 結局信息隨訪 完成基線資料收集后，全部研究對象參與到與基線健康體檢內容相同的年度隨訪中，對研究結局事件進行隨訪，進入隊列的時間為首次參加體檢的時間，退出隊列時間為惡性腫瘤確診的時間或至隨訪截止時間（2020年12月31日）。在年度健康體檢基礎上，通過四川省醫療保險系統、四川省人民醫院出院信息管理系統對結局事件進行主動隨訪，減少漏診率。對隨訪過程中所有發現的卵巢癌新發病例的相關信息進行收集。

1.3 MetS 診斷 參照中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組制定的《中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議》［14］滿足以下4 項組分任意滿足3 項或全滿足診斷為MetS。（1）超重和（或）肥胖：BMI ≥25.0 kg/m2；（2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L，和（或）餐后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L，和（或）已經確診2 型糖尿病并進行治療者；（3）高血壓：收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）血壓≥140/90 mmHg，和（或）已經確診高血壓并進行治療者；（4）血脂紊亂：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，和（或）女性空腹血HDL-C ＜1.0 mmol/L。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行統計學處理。對連續性計量資料進行正態性檢驗，對符合正態分布資料采用均數±標準差進行表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或頻率進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；以MetS 及其組分作為自變量（X），以是否發生卵巢癌作為因變量（Y），并納入年齡、吸煙、飲酒、體育鍛煉等指標作為協變量，構建Cox 比例風險回歸模型，分析體檢人群MetS 及其組分與卵巢癌發病的關系；根據不同年齡、受教育程度、吸煙、飲酒等分層后進行亞組分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般基線特征 311 750 例研究對象中，累積隨訪1 714 937 人年，中位隨訪時間6.21年，隨訪期間新發卵巢癌病例350 例，總體發病密度為20.41/10 萬人年。MetS 組分在卵巢癌和非卵巢癌患者間比較發現：女性卵巢癌患者體質量指數、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、三酰甘油水平高于非卵巢癌患者，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平則低于非卵巢癌患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；一般資料的組間比較僅發現卵巢癌患者的平均年齡高于非卵巢癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 311 750例女性體檢人群MetS組分及一般資料的基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

表1 311 750例女性體檢人群MetS組分及一般資料的基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of MetS components and general data of 311 750 female physical examination population ±s

注：*獨立樣本t 檢驗；#四格表χ2檢驗

變量MetS 組分體質量指數*（kg/m2）空腹血糖*（mmol/L）收縮壓*（mmHg）舒張壓*（mmHg）三酰甘油*（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇*（mmol/L）一般資料年齡*（歲）婚姻狀況#［例（%）］未婚已婚/同居離異/喪偶受教育程度#［例（%）］中學及以下大專本科及以上吸煙#［例（%）］吸煙/被動吸煙已戒煙不吸煙飲酒#［例（%）］飲酒已戒酒不飲酒體育鍛煉#［例（%）］不參加偶爾參加經常參加精神壓力#［例（%）］壓力非常大壓力比較大有一點壓力沒有壓力卵巢癌（n=350）24.66±3.43 5.51±1.99 126.95±20.45 81.55±11.18 1.62±1.33 1.47±0.49 51.89±10.07 32（9.1）302（86.3）16（4.6）64（18.3）159（45.4）127（36.3）7（2.0）1（0.3）342（97.7）26（7.4）2（0.6）322（92.0）55（15.7）218（62.3）77（22.0）43（12.3）137（39.1）156（44.6）14（4.0）非卵巢癌（n=311 400）23.64±3.45 5.31±1.64 122.43±20.15 80.26±11.14 1.46±1.34 1.56±0.48 48.76±11.91 27715（8.9）268 427（86.2）15 258（4.9）59 789（19.2）145 424（46.7）106 187（34.1）4 360（1.4）311（0.1）306 729（98.5）21 175（6.8）2 803（0.9）287 422（92.3）42 039（13.5）191 200（61.4）78 161（25.1）37 679（12.1）121 446（39.0）139 819（44.9）12 456（4.0）合計（n=311 750）23.64±3.34 5.31±1.65 122.47±20.07 80.27±11.15 1.46±1.37 1.56±0.46 48.76±11.89 27 747（8.9）268 729（86.2）15 274（4.9）59 853（19.2）145 583（46.7）106 314（34.1）4 367（1.4）312（0.1）307 071（98.5）21 201（6.8）2805（0.9）287 744（92.3）42 094（13.5）191 418（61.4）78 238（25.1）37 722（12.1）121 583（39.0）139 975（44.9）12 470（4.0）t/χ2值5.528 2.208 4.194 2.165 2.233-3.506 4.915 0.100 0.763 2.126 0.626 2.653 0.020 P 值＜0.001 0.023＜0.001 0.030 0.026＜0.001＜0.001 0.951 0.683 0.345 0.731 0.265 0.999

2.2 MetS 及其組分異常與卵巢癌發病風險的多因素Cox 回歸分析 以發生卵巢癌作為因變量（發生：Y= 1，未發生：Y= 0），以基線是否MetS及其組分是否異常作為自變量，納入單因素分析有統計學意義的變量作為協變量校正混雜因素后，MetS 患者相對于非MetS 患者卵巢癌的發病風險更高［aRR（95%CI）：1.436（1.048 ～1.969）］；MetS異常組分中，超重和（或）肥胖者相對于BMI 正常者卵巢癌的發病風險更高［aRR（95%CI）：1.220（1.025 ～1.453）］，血脂紊亂者相對于血脂正常者卵巢癌的發病風險更高［aRR（95%CI）：1.305（1.077 ～1.581）］。見表2。

表2 MetS 及其組分異常與卵巢癌發病風險的多因素Cox 比例風險回歸分析Tab.2 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of MetS and its component abnormalities and ovarian cancer risk

2.3 MetS 與卵巢癌發病風險Cox 比例風險回歸模型的分層分析 以非MetS 組體檢者作為參照，以年齡和生活方式（包括吸煙、飲酒、體育鍛煉、精神壓力）作為分層因素，分層分析結果顯示：低齡（≤50 歲）［RR（95%CI）：3.219（1.900 ～5.453），P＜0.001］，吸煙/被動吸煙［RR（95%CI）：2.155（1.202～3.865），P=0.010］、不吸煙/已戒煙［RR（95%CI）：1.800（1.038 ～3.123），P=0.036］，飲酒［RR（95%CI）：1.984（1.178 ～3.341），P=0.013］、不飲酒/已戒酒［RR（95%CI）：1.933（1.059～3.528），P=0.034］，不參加體育鍛煉［RR（95%CI）：2.745（1.391 ～5.420），P= 0.001］，精神壓力非常大/比較大［RR（95%CI）：1.770（1.018 ～3.076），P=0.018］分組中，MetS 患者的卵巢癌發病風險明顯增高。見表3。

表3 MetS 與卵巢癌發病風險Cox 比例風險回歸模型的分層分析Tab.3 Hierarchical analysis of Cox proportional hazards regression model between MetS and ovarian cancer risk

3 討 論

近些年來，隨著我國人口老齡化、生活方式和飲食結構的改變等原因，我國前卵巢癌的發病率正呈現明顯上升趨勢［15］，與此同時，隨著居民生活方式、飲食結構的改變等原因，MetS 的發病率也在逐年上升［16］。有流行病學研究顯示［17］，MetS 及其組分異常與包括卵巢癌在內的多種惡性腫瘤相關。本研究基于超30 萬女性的前瞻性健康體檢隊列，探索MetS 及其組分與女性卵巢癌發病風險的關系，大數據、前瞻性隊列研究，可以為探討卵巢癌相關危險因素及制定預防策略提供數據支撐和科學依據。

本研究通過單因素及多因素Cox 回歸分析探索MetS 及其組分與女性卵巢癌發病風險的關聯，結果顯示：MetS 患者相對于非MetS 患者卵巢癌的發病風險更高；MetS 異常組分中，超重和（或）肥胖者相對于BMI 正常者卵巢癌的發病風險更高，血脂紊亂者相對于血脂正常者卵巢癌的發病風險更高。目前盡管已經有不少研究表明MetS 及其組分異常與卵巢癌之間存在密切聯系，可能是其發病的危險因素，但是MetS 在卵巢癌發生、發展中的具體作用及機制仍然不明確。MetS 多種組分之間互相關聯、錯綜復雜的代謝作用可能直接或間接的促進卵巢癌的發生和發展［18-20］，包括高脂飲食誘導的卵巢癌通過脂肪分泌細胞因子或趨化因子進展，高脂肪飲食或肥胖會改變卵巢癌中免疫細胞的局部形態，如髓源性抑制細胞和巨噬細胞；MetS狀態下機體胰島素樣生長因子升高，抑制細胞凋亡，從而導致腫瘤的發生；而高血壓患者的多種血管生成因子的升高，也可能與惡性腫瘤的發病有關。上述多種因素共同作用可能是導致了卵巢癌的發生。超重和（或）肥胖增加卵巢癌的發病風險，超重或肥胖可能通過多種機制誘發全身炎癥反應，腫瘤相關的中性粒細胞、B 細胞可能在肥胖背景下促進卵巢癌的發生和進展。血脂紊亂主要是指高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇，血脂紊亂將增加卵巢癌的發病風險，這也與既往研究結果一致［21］。

而分層分析結果顯示，低齡（≤50 歲）、不參加體育鍛煉、精神壓力非常大/比較大的MetS 患者卵巢癌發病風險明顯增高，而不論是否吸煙或曾經吸煙、飲酒或曾經飲酒MetS 患者卵巢癌發病風險均高于非MetS 患者。提示在低齡、不參加體育鍛煉、精神壓力非常大/比較大的女性應當加大卵巢癌的一、二級預防干預措施，而對不管是否吸煙、飲酒者都需要加強MetS 的防控工作［22］。

然而本研究仍有一些局限性：由于卵巢癌的人群發病率在不同地區、種族、人群之間存在較大差異，本研究雖然樣本量較大，但由于單中心研究的人群、地域代表性有一定欠缺；其次，本研究的隨訪時間還不夠長，卵巢癌的新發病例還需要進一步累積；另外，本組隨訪隊列未納入女性患者的生育、內分泌相關指標，可能對研究結果造成一定偏倚。因此，在進一步的研究中，可以開展不同地域、多中心、更長時間的隊列研究，而在納入的分析指標中，進一步增加內分泌和生育相關指標，以期更加科學的闡明中國女性MetS 及其組分與卵巢癌發病風險的真實關聯。

綜上所述，本研究基于大數據前瞻性動態隊列，發現超重和（或）肥胖、血脂紊亂及MetS 均可增加女性卵巢癌的發病風險。因此，通過改變生活方式的來干預措施控制體重，保持正常的BMI水平、血脂水平是降低我國女性卵巢癌發病風險的一項有效的一級預防措施。