內臟脂肪在肺癌中的研究進展

李岳航 王愿 李義帥 趙敏

1河北大學附屬醫(yī)院（河北保定071000）；河北省胸科醫(yī)院2腫瘤二科，3胸三科（石家莊050000）

肺癌的發(fā)病率逐漸上升，在男性腫瘤的發(fā)病率中高居第一位，在女性腫瘤的發(fā)病率中位居第二位［1］。雖然手術、放療、化療、靶向治療、免疫療法等綜合治療的應用改善了肺癌患者的臨床預后，但在我國肺癌的死亡率仍居第一位［2］。發(fā)生肺癌的危險因素主要與吸煙、石棉、鉛、銅、砷、多環(huán)芳烴、遺傳因素、肺部疾病和飲食習慣等相關［3］。隨著過去幾十年人類生活方式和飲食的巨大變化，肥胖已被視為影響人類健康的主要問題之一，據(jù)報道肥胖已成為各種癌癥的危險因素之一［4］。有研究表明，肥胖與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，主要與肥胖導致的脂肪因子分泌失衡、胰島素抵抗、高血糖等代謝紊亂有關［5］。傳統(tǒng)的肥胖評估方式主要是基于體質量指數(shù)（BMI），具有相同BMI 的個體可能具有不同數(shù)量的體脂和內臟脂肪［6］。與BMI 相比，內臟脂肪能更加準確的反應患者脂肪的分布情況［7］。內臟脂肪與包括肺癌在內的多種類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關［6］。為達到肺癌初級預防和進一步提高肺癌治療療效的目的，本文首次就內臟脂肪的測量方法，內臟脂肪與肺癌發(fā)生風險之間的相關性，及其在肺癌發(fā)生發(fā)展、臨床預后評估和臨床治療中的作用和機制綜述如下。

1 內臟脂肪定義及其與腫瘤的關系

脂肪組織按照解剖學定義進行劃分，包括皮下脂肪組織、腹膜內脂肪組織和腹膜后脂肪組織，后兩者統(tǒng)稱為內臟脂肪組織。內臟脂肪組織主要位于肝臟、胃和腸等多個器官附近，并且可以在動脈中積聚。內臟脂肪細胞具有更高的代謝活性，可產生不同的脂肪因子，導致代謝性疾病的發(fā)生［8-9］。一旦脂肪因子分泌失衡，將導致機體細胞賴以生存的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展［10］。但是內臟脂肪的準確測量方法是一難題。

2 內臟脂肪測量方法

2.1 人體測量指標 人體測量學指標因其成本低、安全性好、易于使用以及適用于所有體型而被廣泛用于臨床和大規(guī)模流行病學研究。主要包括腰圍（waist circumference，WC）、腰臀比（waist to hip ratio，WHR）、頸圍（neck circumference，NC）、內臟肥胖指數(shù)（visceral adiposity index，VAI）。

2.1.1 腰圍（waist circumference，WC） WC 是衡量腹部肥胖最直接的指標。但是最佳方案尚無共識，目前最常用的方案是兩側髂嵴測量法和最后一根肋骨和髂嵴之間的中點測量法［11］。

2.1.2 腰臀比（waist to hip ratio，WHR） WHR

是在測量WC 的基礎上與臀圍之比，臀圍的測量方法是在兩側大轉子最寬處圍繞一周［12］。

2.1.3 頸圍（neck circumference，NC） 有研究表明NC 可以作為中國人群內臟肥胖的獨立指標［13］，頸圍最常用的測量方法是在喉結下方繞頸一周［14］。

2.1.4 內臟肥胖指數(shù)（visceral adiposity index，VAI） VAI 是根據(jù)WC、BMI、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL）來計算內臟脂肪堆積面積，其中男性VAI=［WC/39.68+（1.88×BMI）］×（TG/1.03）×（1.31/HDL），女性VAI =［WC/36.58 +（1.89×BMI）］×（TG/0.81）×（1.52/HDL）［15］。最近在此基礎上開發(fā)了中國內臟肥胖指數(shù)（Chinese visceral adiposity index，CVAI），但目前有關CVAI 在腫瘤方面尚無報道。

人體測量指標的局限性主要受種族、性別、體型等方面的影響。即便是VAI，也是一種基于簡單的人體測量和功能參數(shù)的經(jīng)驗性數(shù)學模型［16］。

2.2 生物電阻抗分析 生物電阻抗分析是一種非常流行的身體成分評估方法，其基本原理是低壓電流通過人體的傳輸時間，用腹部橫截面總面積減去皮下脂肪組織與非脂肪成分組織間接計算出內臟脂肪［17］。生物電阻抗分析的優(yōu)點是無創(chuàng)和低成本，但是其準確性和臨床價值存在質疑［18］。

2.3 基于CT 的腹部內臟脂肪面積 對于內臟脂肪的測定，目前應用最為廣泛的是腹部CT 檢查，多采用的是第3 腰椎層面或臍平面一定CT 值范圍內（-190 ～-30 HU）的腹部內臟脂肪面積（visceralfatarea，VFA），也有研究計算腹部VFA 與皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）比（VFA/SFA）評估腹部內臟脂肪情況。目前使用比較廣泛的標準為VFA ≥100 m2，或者是VFA/SFA ≥0.4［19-20］。但是日本學者有研究提出VFA/SFA 分界值男性為1.33，女性為0.94［21］。二者不同的分界值可能與研究中納入的人群不同有關。

3 高內臟脂肪與肺癌發(fā)生風險的相關性

目前大多數(shù)研究表明內臟脂肪高（即內臟肥胖）的人群具有較大的肺癌發(fā)生風險，一項來自鹿特丹的前瞻性研究中，利用Cox 回歸分析了9 689例參與者的人體測量學指標，在平均13.2年的隨訪期內，有319 例患者發(fā)生肺癌，其中WHR 和WC的結果分別為HR= 1.23（95%CI：1.09 ～1.38）和HR=1.03（95%CI：1.01 ～1.05），該結果表明內臟肥胖與肺癌的發(fā)生正相關［22］。但是其數(shù)據(jù)均來自荷蘭人群，存在選擇偏倚，另外隨訪時間較長，導致其他變量的變化在一定程度上對結果產生影響。韓國的隊列研究對2 290萬韓國成年人進行了為期7年的前瞻性研究，分析了WC 與23 種實體瘤之間的關系，期間有769 871 例患癌癥病例，其中肺癌病例有72 133 例，在控制了混雜因素的影響后結果顯示內臟肥胖增加了包括肺癌（P＜0.001）在內的18 種實體瘤的患病風險［23］。另一項涵蓋美國人、歐洲人和亞洲人群的平均隨訪周期為12年的隊列研究，納入160 萬人，有23 732 例參與者患肺癌，在控制其他變量的干擾后顯示，罹患肺癌的風險隨著WC 或WHR 的增加而增加，這一結果亦支持內臟肥胖與肺癌的發(fā)生呈正相關［24］。HIDAYAT等［25］在PubMed 和Web of Science 數(shù)據(jù)庫進行了檢索，納入6 項人群均為女性的研究，薈萃分析結果顯示內臟肥胖與發(fā)生肺癌的風險呈正相關，其中WC 每增加10 cm，WHR 每增加0.1 個單位，患肺癌的風險分別增加10%和5%。

BETHEA 等［26］研究顯示在控制混雜變量后，WHR 和WC 與肺癌的發(fā)病率無顯著相關性，但是該研究所納入的病例數(shù)較少（n= 59 000）、納入的人群只有非裔美國女性、WC 和WHR 數(shù)據(jù)的獲取皆為納入病例人員的自我測量，并且相關數(shù)據(jù)資料不完整。

4 內臟脂肪和肺癌進展的關系

肥胖與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關，內臟脂肪細胞堆積致使內臟肥胖，從而引起胰島素抵抗［27］，胰島素抵抗可使機體胰島素水平升高，高胰島素血癥在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括促進腫瘤細胞的生長、抗凋亡、侵襲和轉移等，涉及到的主要信號傳導通路有PI3K/Akt/mTOR 和Ras/Raf-1/MEK/Erk 等［28］。在一項肥胖與肺癌進展關系的研究中［29］，研究人員給正常喂養(yǎng)組小鼠和飲食誘導的肥胖組小鼠接種Lewis 肺癌細胞，監(jiān)測腫瘤細胞增殖及腫瘤負荷，結果發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腫瘤細胞增殖更快，腫瘤負荷增加，研究人員推測肥胖促進腫瘤進展的潛在機制可能與免疫相關IL-6/JAK/STAT3 信號通路中的基因表達顯著降低有關。

5 內臟脂肪與肺癌治療療效的關系

5.1 內臟脂肪對肺癌術后生存的影響 內臟脂肪與肺癌患者術后的生存密切相關。BARBI 等［29］在一項回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)在513 例早期非小細胞肺癌切除術后的患者中，內臟脂肪的增加與總生存率的降低顯著相關。有研究也揭示了內臟脂肪是肺癌患者的不良預后因素之一［30-31］。梁皓等［32］研究發(fā)現(xiàn)內臟肥胖患者在接受肺切除術后的死亡率要高于非肥胖組，而且更容易發(fā)生肺栓塞、腦血管意外、心律失常、腎功能衰竭等，嚴重影響患者預后，總生存率降低。FERGUSON 等［33］發(fā)現(xiàn)形態(tài)學指數(shù)是肺癌切除術后生存的獨立預測因子，而形態(tài)學指數(shù)包括內臟脂肪面積、肌肉面積和骨密度，該指數(shù)與肺癌切除術后患者的長期生存率顯著相關，形態(tài)指數(shù)評分（內臟脂肪面積、骨小梁密度和背肌群面積的形態(tài)指數(shù)值相加，得出形態(tài)指數(shù)評分）越高，患者死亡率越高，總生存率降低。所以，高內臟脂肪含量有可能導致術后并發(fā)癥增多，術后恢復慢，影響患者預后。因此，術前有效減少肺癌患者內臟脂肪含量，指導患者飲食，及時干預，對改善肺癌術后預后有重要意義。

5.2 內臟脂肪與化療及預后的關系 高內臟脂肪的腫瘤患者對化療的耐受性好，不良事件發(fā)生率較低，可以改善患者的臨床預后。TRAN 等［34］回顧性研究分析375 例接受化療的晚期結直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)肥胖患者化療時間顯著長于體質量正常患者，分別為12.1 個月對比5.4 個月，總生存更佳，分別為20.7 個月對比15.7 個月，可能的原因是內臟肥胖者能量儲備足，化療耐受性好，從而改善生存。KASHIWABARA 等［35］回顧性分析結果顯示在接受化療的非小細胞肺癌患者中，肥胖患者傾向于產生較少的藥物相關毒性，因化療不良事件而導致治療中止的發(fā)生率降低。

5.3 內臟脂肪與驅動基因陽性肺癌患者的相關性 驅動基因陽性非小細胞肺癌的靶向治療提高了患者的生存。非小細胞肺癌的驅動基因包括EGFR、ALK、Ros-1 和HER2 等。KIM 等［36］為了評估性別、肥胖與EGFR 突變陽性率在肺癌中的相關性，對1 378 例肺腺癌病例進行了回顧性研究，結果顯示在男性中，EGFR 突變的發(fā)生率與肥胖呈正相關，而女性中無明顯相關性。內臟脂肪的增加，可能促進男性肺腺癌EGFR 基因突變。目前未見到內臟脂肪與肺癌靶向治療療效的相關性研究。

5.4 內臟脂肪與免疫治療的關系 免疫治療在肺癌的治療中發(fā)揮著重要作用。內臟脂肪增加會影響免疫系統(tǒng)，進而影響免疫治療效果，有研究表明，肥胖可能會對腫瘤患者的免疫治療反應和生存產生影響。CORTELLINI 等［37］為探究肥胖與癌癥患者免疫檢查點抑制劑的療效之間的相關性，對接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌等患者進行了一項回顧性研究，結果顯示高內臟脂肪組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于對照組，高內臟脂肪組患者免疫不良事件發(fā)生率明顯高于對照組，單因素和多因素Cox 回歸分析顯示高內臟脂肪組患者的中位治療失敗時間（time to Treatment Failure，TTF）、無進展生存期（progression Free Survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）均比對照組顯著延長。研究結果提示高內臟脂肪可能增強非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌免疫治療的敏感性，以改善患者的臨床預后，但也增加了免疫相關不良事件的發(fā)生［37］。CORTELLINI 等［38］也研究了帕博利珠單抗治療PD-L1 表達≥50%的非小細胞肺癌患者與肥胖之間的關系，與體質量正常組相比，肥胖組的ORR、PFS 和OS 顯著改善。KICHENADASSE 等［39］研究顯示肥胖增強了阿特利珠單抗在肥胖相關的非小細胞肺癌患者的療效，使接受阿特利珠單抗治療的晚期非小細胞肺癌患者的總生存期得到改善。有關高內臟脂肪與肺癌治療模式見圖1。

圖1 高內臟脂肪對肺癌治療的影響Fig.1 The effect of high visceral fat on the treatment of lung cancer

6 內臟脂肪與肺癌發(fā)生發(fā)展及預后的機制研究

6.1 炎癥 目前研究發(fā)現(xiàn)［40］肥胖導致的慢性炎癥是癌癥發(fā)生發(fā)展的主要因素之一，肥胖致使各種炎癥因子分泌增加，從而引發(fā)炎癥反應。內臟脂肪細胞分泌各種促炎細胞因子，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等［41］。IL-6 可以促進細胞存活、增殖、轉移和血管生成，而這種作用離不開IL-6/STAT3 和NF-κB 信號傳導通路的參與［42］。HAN等［43］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α介導的肺部炎癥可以上調肺腺癌中SOD-2 的表達，而SOD-2 是一種位于線粒體中的抗氧化酶，在腫瘤進展中起著關鍵作用。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）是一種能夠招募單核細胞、記憶T細胞和樹突狀細胞的炎癥介質，與CC趨化因子受體2 結合可以增加非小細胞肺癌的癌細胞中轉移基因的表達，最終促進癌細胞的侵襲潛力［44］。見圖2。

圖2 肥胖導致的慢性炎癥促進癌癥發(fā)生發(fā)展Fig.2 Chronic inflammation caused by obesity promotes the development of cancer

6.2 脂肪因子 脂肪組織最主要的細胞是脂肪細胞，脂肪細胞產生的物質統(tǒng)稱為脂肪因子，參與調節(jié)糖脂代謝、胰島素敏感性、能量平衡、炎癥、免疫、血管功能或凝血等過程。脂肪因子與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切，并且種類繁多，主要包括脂聯(lián)素、瘦素、雌激素和抵抗素等，在這些因子中，以脂聯(lián)素、瘦素和雌激素的研究最為深入［45］。

6.2.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是唯一一種對健康和疾病有益的脂肪細胞分泌的蛋白，在正常情況下脂聯(lián)素與其受體結合后可激活下游信號傳導通路來發(fā)揮抗炎、促凋亡和抗增殖的作用［46］。脂聯(lián)素發(fā)揮抑制細胞生長的主要機制可能是使細胞周期中G1/G0 期的細胞數(shù)量增多和誘導細胞凋亡，脂聯(lián)素可以降低細胞周期蛋白D1 和E2 的表達并抑制細胞增殖，還可通過STK11/LKB1 通路誘導腫瘤抑制因子AMPK 的活化［45，47-48］。NIGRO 等［49］研究表明肺癌患者中的脂聯(lián)素表達水平顯著降低。脂聯(lián)素與肺癌預后相關，WANG 等［50］研究表明脂聯(lián)素基因的表達水平與非小細胞肺癌患者的預后相關，低表達者比高表達者的預后差。

6.2.2 瘦素 瘦素亦與多種腫瘤關系密切，在XI等［45］的研究中指出瘦素會增加肥胖相關癌癥的風險，尤其是性激素依賴性腫瘤，如乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌，但瘦素與肺癌的具體關系尚存在爭議［51-52］，產生不一致的結果原因可能與納入的人群性別、年齡、種族和體型等其他因素的影響有關。

6.2.3 雌激素 雌激素與肺癌的發(fā)生發(fā)展相關［53］。雌激素有三種受體，雌激素受體α（ERα）、雌激素受體β（ERβ）和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（GPER）［54］，在肺腺癌中，以ERβ 為主［55］。最新的研究發(fā)現(xiàn)雌激素與ERβ 結合后可以上調TLR4 并激活其下游信號軸myd88/NF-κB/MMP2 來促進非小細胞肺癌的轉移［56］。ERβ 與肺腺癌的預后相關，MENG等［57］薈萃分析結果顯示ERβ 蛋白的高表達與肺腺癌的不良預后相關。有關脂肪因子與腫瘤的發(fā)生發(fā)展見圖3。

圖3 脂肪因子與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切Fig.3 Adipokines are closely related to the occurrence and development of tumors

6.3 代謝紊亂微環(huán)境 內臟脂肪細胞的增多致使內臟肥胖，從而引起胰島素抵抗和游離脂肪酸分泌增多［27］，這些代謝紊亂與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關［28，58-59］，機制可能是肥胖患者的脂肪因子分泌增加創(chuàng)造了一個有利于腫瘤細胞運動、侵襲和轉移的微環(huán)境［60］。另外，胰島素抵抗可使機體胰島素水平升高，產生高胰島素血癥。胰島素作為一種有利于癌癥發(fā)展的生長因子，可以提高腫瘤的發(fā)生率和死亡率，但與腫瘤發(fā)生的確切機制還需要進一步探索［28］。

7 總結及展望

綜上所述，內臟脂肪的測量方法比較多，每種測量方法都有優(yōu)缺點，目前應用最為廣泛的是腹部CT 檢查，高內臟脂肪的人群具有較大的肺癌發(fā)生風險，內臟肥胖可以促進肺癌的發(fā)生發(fā)展，是肺癌患者的不良預后因素，但是高內臟脂肪的肺癌患者具有更好的治療耐受性。內臟脂肪的含量是一個可以改變的危險因素［61］，因此正確評價內臟肥胖和對導致肥胖的生活方式進行干預（包括飲食調整和體育鍛煉），將在肺癌預防中發(fā)揮重要作用，另外在抗腫瘤治療過程中，關注患者的營養(yǎng)狀況，關注患者的內臟脂肪含量，會對于治療產生積極的作用。