心力衰竭的治療進展

駱駿騫 鄧志文 黎土娣 陳榮 曾智桓

廣東藥科大學附屬第一醫院心血管二科（廣州510000）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是由于心肌舒張或收縮功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝而引起的以循環功能障礙為主的綜合征。幾乎所有的心血管疾病最終都會引起心力衰竭。隨著人口老齡化加劇，心衰的發病率和死亡率也在逐漸增加，近幾年的流行病學資料報道，我國人群心衰患病率為2% ～3%，每年新發心衰患者約50 萬例［1-2］，中國年齡≥35 歲的人群中，約有1.3%或1 370 萬人患有心衰［3］，當患者開始出現心衰的臨床表現，提示預后差。心衰越重，死亡風險越高。因此，探索新的心衰治療方法刻不容緩。

根據2021年3月美國心衰學會、歐洲心衰協會和日本心衰學會共同發布的《心力衰竭的通用定義和分類》，根據左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），可將心衰分為：（1）射血分數降低的心衰（HFrEF）：LVEF ≤40%；（2）射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）：LVEF 41%～49%；（3）射血分數保留的心衰（HFpEF）：LVEF ≥50%；（4）新提出分型：射血分數改善的心衰（HFimpEF）：基線LVEF ≤40%，經過抗心衰治療后，第二次復測LVEF 比基線增加≥10%且LVEF ＞40%［4-5］。根據心力衰竭發生的時間和速度，可分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭，兩者的處理原則不同，慢性心力衰竭側重于延緩心室重構過程，需要長期、標準化的藥物治療。急性心力衰竭需要盡快緩解癥狀以穩定血流動力學和降低死亡風險。以下將對不同類型心衰的治療進展展開述評。

1 HFrEF 的治療

HFrEF 約占心力衰竭患者的50%，因此針對HFrEF 的治療受到廣泛重視。隨著循證醫學證據的增多，美國、歐洲和中國關于心力衰竭的診斷和治療建議及指南也在不斷更新。β 受體阻滯劑、RASS系統抑制劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）多年來被稱為是治療的HFrEF“金三角”，是HFrEF治療的基石，可顯著降低心衰患者的全因死亡率、心血管死亡率、全因住院率，使心衰住院患者明顯獲益［6-7］。但是，盡管接受了規范化的治療，HFrEF患者確診后5年生存率仍不足50%［8］。近幾年有許多臨床實驗為HFrEF 的治療開辟了新的方向。

1.1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI） 沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，可以抑制利鈉肽、緩激肽等多種血管活性肽的降解，并可抑制RAAS 活性，具有減輕水鈉潴留、減輕心臟前負荷、擴張血管、降低外周血管阻力、改善心臟重構等治療作用［9］。

PARADIGM-HF 是迄今為止最大型的關于心衰研究的臨床試驗［10］，該試驗是全球首個對比沙庫巴曲纈沙坦和依那普利治療HFrEF 的隨機、雙盲對照研究。該研究表明，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，原發終點事件（心血管死亡率或心衰住院率）顯著降低（P＜0.001），患者全因死亡率和心血管死亡率均降低（P＜0.001）。2016年，歐洲心臟病協會（ESC）發布的心衰指南、美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）和美國心衰學會（HFSA）聯合發布的心衰指南以及2018年中國心衰指南中，ARNI 均被列為替代血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療HFrEF 的Ⅰ類推薦用藥［11-13］。因此，建議早期、足量給藥以改善患者癥狀及遠期預后，但在使用過程中，需注意高鉀血癥、腎功能損害、癥狀性低血壓及血管性水腫等不良事件的發生，對于此類患者，主張從低劑量（24/26 mg BID）開始使用，但對于無法耐受ARNI 的不良反應而采取低劑量治療的有效性及安全性目前尚待大規模的研究試驗加以明確。

1.2 鈉葡萄糖共轉運蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑 SGLT2 抑制劑是治療2 型糖尿病的新型口服降糖藥，近年來有研究發現，SGLT-2 抑制劑除了具有降糖作用外，還可以通過減輕心臟容量負荷、改善心肌的能量代謝等作用機制治療心衰，且療效顯著［14-15］。

DAPA-HF 是SGLT-2 抑制劑首個關于在心衰結局方面的試驗，該研究表明達格列凈使HFrEF患者因心力衰竭住院或心血管死亡的風險降低26%，心血管死亡風險降低18%，全因死亡風險降低17%［16］。EMPEROR-Reduced 研究也是SGLT-2抑制劑在HFrEF患者中的試驗，結果顯示，在現行指南推薦的心衰治療基礎上，在HFrEF 患者中，恩格列凈將心血管死亡或心衰住院風險降低了25%，并將因心衰住院風險降低了30%［17］。ZANNAD等［18］對上述兩個試驗進行了薈萃分析，結果發現在來自兩項試驗的8 474 例患者當中，與安慰劑相比，SGLT-2 抑制劑組減少了13%的全因死亡和14%的心血管原因死亡。上述研究及分析證實了SGLT-2抑制劑可以降低HFrEF 患者心衰住院率，并可以減少全因死亡及心血管原因死亡風險。在2021年ESC 發布的心血管疾病預防臨床指南中，心衰治療方案首次從既往的“金三角”轉變為“四駕馬車”（ARNI，β受體阻滯劑，MRA，SGLT-2I）［19］。2021 ESC的心衰診療指南中推薦達格列凈或恩格列凈用于HFrEF 患者，以降低心衰住院和死亡風險（Ⅰ，A）［20］。另外，SGLT-2 抑制劑還可以降尿酸、降尿蛋白和穩定腎小球濾過率，具有明顯的腎臟保護作用，而且不易導致電解質紊亂，也不增加心律失常風險，在減輕體液超負荷方面更為安全。但是，在接受SGLT-2 抑制劑治療患者當中，生殖道感染是目前指出的發生率較高的不良事件，因此在使用該類藥物時，臨床醫生需權衡利弊。SGLT-2 抑制劑的興起為HFrEF 的治療開辟了新的方向。

1.3 可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）激活劑 維利西呱是一種新型口服的可溶性鳥苷酸環化酶激活劑，通過一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環酶（sGC）-環磷酸鳥苷（cGMP）信號通路改善心肌收縮力、改善血管功能，延緩心室重構，從而治療HFrEF［21-22］。

VICTORIA 研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和平行分組的旨在研究維利西呱治療HFrEF 的Ⅲ期臨床試驗［23］，研究的主要終點是首次因HF 住院或心血管死亡事件的復合終點。結果發現，維利西呱組的主要終點相對減少了10%，次要終點分析顯示，維利西呱組因HF 住院、全因死亡或因HF 住院的復合終點均顯著減少。此外，在安全性方面，維利西呱組的不良反應和嚴重不良反應發生率與安慰劑組相比無明顯差異，但是報告了更高的貧血風險?；谠撛囼炘贖FrEF治療上的新突破，在2021年ESC 發布的心衰診療指南中指出，維利西呱可考慮用于NYHAⅡ-Ⅳ級、接受標準治療基礎上仍有心衰進展的HFrEF 患者（Ⅱb，B）［24］。維利西呱給高危HF 患者帶來的獲益及其安全性有目共睹，有理由推測該藥可能會作為“第五聯”療法用于HFrEF，然而關于用藥最佳時機和滴定策略有待臨床實踐中進一步探索，需要更多的大型隨機對照研究證明其有效性及安全性。1.4 鐵劑 鐵缺乏（iron deficiency，ID）是慢性心衰患者普遍存在的合并癥，心衰患者合并貧血或鐵缺乏，可以導致RAAS 系統的激活，從而造成心臟前負荷增加、加劇心臟重構，還可以導致心肌氧儲備能力下降，使患者運動耐量進一步下降，加劇疲乏感。

FAIR-HF 研究結果發現，無論是否合并貧血，靜脈補鐵治療都可以改善患者的運動耐量，緩解心衰臨床癥狀，尤其在合并貧血的患者中，上述療效更為明顯［25］。MARTENS 等［26-30］多項前瞻性觀察及隊列研究表明，鐵缺乏與HFrEF 患者死亡風險增加明顯相關。2016 ESC 心衰診療指南建議在所有新出現的CHF 病例中測量鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT），并且無論是否合并貧血，對于合并鐵缺乏的有心力衰竭癥狀的HFrEF 患者，應進行靜脈補鐵治療（Ⅱa，A），靜脈補鐵可帶來獲益。2017年ACC/AHA/HFSA 聯合發布的心衰管理指南里提出將靜脈補鐵治療作為Ⅱb 類推薦，證據水平為BR 級［31］。2018年中國心衰指南建議，對于NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ級的合并鐵缺乏的HFrEF 患者，靜脈補充鐵劑有助于改善活動耐力和生存質量（Ⅱb，B）［32］。如果當血紅蛋白（Hb）＞150 g/L，則不建議補鐵。對于存在急性或慢性感染的患者，則應謹慎使用靜脈補鐵；對于菌血癥患者，應停止靜脈鐵劑治療。

1.5 肌球蛋白激動劑（omecamtiv mecarbil） Omeca mtivmecarbil 是一種新型、選擇性的肌球蛋白激動劑，通過選擇性激活心肌肌球蛋白S1 亞基，提高ATP 轉換，從而增強心肌的收縮力。與傳統正性肌力藥不同的是，它不依賴胞內鈣離子的濃度來發揮作用，因此，可以在不影響心肌細胞內鈣離子濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力，避免了傳統正性肌力藥物帶來的不良反應［33］。

在GALACTIC-HF 研究［34］中發現，與安慰劑組相比，心力衰竭事件或心血管原因死亡的綜合主要結果的相對風險低8%，兩組間心肌缺血及心律失常的發生率無明顯差異，但并未改善堪薩斯城心肌病患者生存質量表評分。不過這是有史以來增強心肌收縮力的藥物第一次被證明了可以改善HFrEF 患者的LVEF 及結局，該研究是正性肌力藥物在HFrEF 中的首次勝利，這將可能帶領HFrEF進入一個新的時代。值得注意的是，該藥不能降低心肌的耗氧量，在心率較快時有可能降低而并不是增加心臟收縮力。因此對于心率較快的患者，應謹慎使用。在未來，仍需更多的臨床研究及循證醫學證據去進一步驗證該類藥物的療效性及安全性。

2 HFpEF 的治療

目前HFpEF 的病理生理機制尚未十分明確，但心室異常學說仍占主導地位。臨床常用的藥物包括ACEI/ARB 和β 受體阻滯劑經大量臨床研究證明均未使HFpEF 患者明顯獲益，目前仍缺乏有效的治療手段。但是隨著國內外對HFpEF 研究的不斷深入，HFpEF 的治療似乎即將迎來曙光。

2.1 SGLT2 抑制劑 2021年ESC年會上發布的EMPEROR-Preserved 研究表明，對于HFpEF，無論是否合并糖尿病，常規治療基礎上使用恩格列凈有助于降低患者心血管死亡或心衰住院風險。恩格列凈組發生心血管死亡或首次心力衰竭住院的復合終點事件的風險較安慰劑組降低了21%（13.8%vs.17.1%），因心力衰竭住院風險降低了27%，eGFR年下降率也更加緩慢［35］。該研究是第一次證明SGLT-2抑制劑可對HFpEF主要臨床終點有益的試驗。

其相關機制可能與SGLT-2 抑制劑可以改善由代謝相關因素導致的心肌重構，顯著降低心外膜脂肪組織的積聚，提高心臟舒張功能有關。對于患有高脂血癥、糖尿病、高血壓和肥胖的患者，抗代謝紊亂治療可以有效防治早期心室舒張功能障礙，阻止其發生發展。但是治療HFpEF 的有效性仍需要更多的大型臨床試驗證實。

2.2 鈣離子拮抗劑（calcium channel blockers，CCB） 最近針對TOPCAT 研究的分析表明，對于HFpEF 患者，CCB 可以降低死亡風險［36］。多因素分析顯示，與未服用CCB 的患者相比，服用CCB 的患者死亡風險降低28%，心血管死亡和非心血管死亡風險分別降低25%和32%。由于引起心臟舒張功能減退的原因眾多，其病理生理復雜，包括各種血管和非血管疾病，需要進一步研究揭示CCB對HFpEF 的影響。對于這些患者，尤其是高血壓、冠心病和冠脈微血管疾病等血管功能障礙相關的HFpEF，可以考慮使用CCB 藥物來降低其病死率，但是目前仍缺乏足夠的循證醫學證據證實CCB 對HFpEF 治療的有效性。

2.3 ARNI 盡管HFpEF 的發病機制存在異質性，但這些患者往往年齡較大，高血壓患病率更高，這與動脈硬化和左室肥厚（LVH）密切相關。ARNI 通過改善中心血壓，從而減少后負荷并顯著降低LVH，對于HFpEF的最佳藥物治療應直接解決動脈硬化和高血壓問題。PARAGON-HF試驗中，與纈沙坦相比，ARNI 隨著時間的推移雖然沒有顯著降低HF 體征和癥狀的總體負擔，但確實減少了勞力性呼吸困難（OR= 0.76，95%CI：0.63 ～0.93）［37］。雖然尚未有足夠的大型實驗證據說明ARNI 治療HFpEF 的有效性，但是ARNI 可能是目前治療HFpEF 的相對有效的藥物之一。

隨著臨床研究的深入和技術的推進，相信在未來會有更多突破性的進展，將會有更多的能改善HFpEF 的治療方法脫穎而出。比如目前使用達格列凈治療HFpEF 的實驗DELIVER 正在進行中，筆者非常期待它的結果，相信在治療HFpEF 方面會有更新的藥物，這也是一個不斷發展的主題，正接近心臟病學的一個里程碑。

3 HFmrEF 的治療

目前尚沒有單獨以HFmrEF 患者為研究對象的臨床研究，現有的證據來自以HFpEF 和HFrEF患者為研究對象的臨床試驗的亞組分析。β 受體阻滯劑、ARNI、ACEI/ARB、MRA、SGLT-2 抑制劑被證明對HFmrEF 患者有不同程度的獲益［38］，前四者在2021年ESC 心衰指南中都是IIb 推薦。對于這類患者的治療，臨床上可以按照HFrEF 患者的治療方案予以實施，尤其是LVEF 處于較低水平的患者，如無禁忌，應早期開始使用這4 種能夠改善患者預后的藥物，并逐步達到目標劑量或耐受劑量。

4 急性心衰治療

在過去的幾十年里，心力衰竭的藥物治療取得了斷斷續續的進展。按時間順序，主要進展是有效利尿、減少后負荷、減弱神經激素對血流動力學壓力和改善心臟重塑。據統計，無論LVEF如何，住院HF 患者的5年病死率都高達75%。心衰患者的生存質量受到嚴重影響，是心衰住院的重要決定因素，與疾病嚴重程度成正比。改善心衰患者的生存質量是治療的主要考慮，為此許多臨床研究和新藥應運而生。此外，只有少數符合條件的患者接受了所有可有效預防死亡和住院的推薦藥物，很大比例的患者從未接受過里程碑式試驗中使用的目標劑量［39］。一些心衰患者的藥物使用不足和劑量不足尤其嚴重，因此，應該提高對疾病以及指南推薦治療的認識，尤其更加注意藥物劑量的增加。

4.1 重組人松弛素-2（relaxin-2） Relaxin-2 是一種人體激素，具有利尿、排鈉、擴血管等多種生理功能。其重組形式Serelaxin（重組松弛素）已在Ⅲ期試驗（RELAX-AHF 2）中進行測試，短期靜脈注射Serelaxin 治療急性失代償性心力衰竭，但結果未達到其主要終點［40］。

心臟纖維化持續存在會降低組織順應性并加速心力衰竭的進展。最近一項研究利用兩種不同的心臟纖維化小鼠模型來評估Serelaxin 的抗纖維化潛力。結果表明，Serelaxin 可能通過其抗纖維化和表觀遺傳基因重新激活作用對心衰患者產生長期有益作用。松弛素水平升高能使腎小球濾過率及腎血流量增加、減少RAAS 系統激活、降低血管阻力、增加心排血量，但目前支持Serelaxin 治療急性心衰的數據尚不充分，需等待進一步臨床研究結果。

4.2 輔酶Q10 近年來輔酶Q10走進人們的視野，成為心血管領域研究的一個熱點。研究發現，補充輔酶Q10 可能對心力衰竭、高血壓、心肌病和化療引起的心臟毒性等疾病起到有益的治療作用。與輔酶Q10 相關的進一步研究可能有助于在心血管疾病的預防和治療方面取得重大進展［41-42］。

4.3 基因治療和抗炎療法 miRNA 正在成為重要的轉錄后調節因子，參與幾乎所有的心臟生物過程和多種生理功能。多年來已經對許多miRNA 進行了研究，發現miRNA 在一些心臟疾病中上調或下調，例如心肌梗死、心臟肥厚、心律失常、收縮功能障礙和慢性心力衰竭。miRNA 可用于調節并參與心衰適應不良重塑的網絡，具有抗心室肥厚、促進心肌細胞肥大、誘導心肌細胞死亡和抗凋亡的作用，是一種新型治療靶點［43］。肌質網鈣ATP 酶（SERCA2a）的上調，其在改善心肌收縮力和調節心肌細胞鈣離子水平起著重要作用。炎癥在心衰的發生發展中的作用不可忽略。有數據表明用兩種腫瘤壞死因子抑制劑（依那西普和英夫利昔單抗）治療后，患者六分鐘步行距離及左心功能得到改善。然而，在隨后進行的大型隨機臨床試驗未能實現其結局。不過，這些方法也給未來的治療理念發展提供了新的思路。

5 心臟康復治療

對于心衰的防治策略，仍然是預防和管理。在心臟結構和功能未發生改變時，應該積極去控制常見的一些危險因素，如糖尿病、高血壓、肥胖等導致左室舒張功能異常，早期去干預一些可能增加HF 發生率的因素，從而減少或阻止HF 的發生發展。

因急性失代償性心力衰竭住院的老年患者身體虛弱率高，生存質量差，恢復延遲，頻繁再住院。一項多中心、隨機、對照試驗，為這些患者開發了康復計劃，證明了無論LVEF 如何，在HF 患者住院期間和住院后早期開始進行漸進式康復的安全性和有效性，且患者身體功能的改善比常規護理更大［44］。運動訓練的心臟康復（ET-CR）能夠誘導收縮壓的降低和射血分數的增加，還能夠誘導Sirt1 活性，β 羥基丁酸和抗氧化能力增加。此外，它與NAD 和NAD/NADH 比例水平的升高以及Ox-LDL 的降低有關。這一研究從生理代謝的角度表明ET-CR 的作用可能是改善HFpEF 管理的重要步驟。

心臟再同步化治療（CRT）可顯著改善心力衰竭患者的心臟功能，但對外周骨骼肌影響不大，適當和個性化的心臟康復可顯著改善運動持續時間、峰值攝氧量、心臟功能和外周骨骼肌功能。一項MATA 分析納入4 項隨機對照研究，顯示心臟康復可以提高CRT 心力衰竭患者的運動能力和心臟功能，但仍需要未來的研究來評估這些有益影響是否可能轉化為患者長期臨床結局的改善［45］。影響心臟康復結果的因素多種多樣，例如患者教育、運動訓練類型、藥物和社會心理支持等。心臟康復是慢性心力衰竭患者廣泛接受的治療方法，應被視為一種全面的管理策略。

6 小結與展望

心衰包含多種類型，其病因可以有多種，并且其病理生理機制復雜，無論是傳統藥物還是新型藥物，抑或是新型的非藥物治療方法，都旨在改善患者的癥狀，提高患者的存活率及生存質量。因此，心衰治療應注重多學科、多方位、多維度的管理，所有方式都以降低HF 住院及死亡的風險為首要目的。對于心衰患者，臨床上也要注意個體化治療，應結合患者的實際病情，個體化選擇治療藥物，力爭獲益最大化。未來，仍需要更多、更大規模、更高質量的臨床試驗去探索各種藥物的有效性及安全性。