計算機認知訓練對癌癥相關認知障礙病人干預效果的Meta分析

李 潔,蔣運蘭,廖詩沁,彭寒梅,謝紅梅,劉明婷,盧宇彤,劉雅鑫

1.成都中醫藥大學護理學院,四川610075;2.成都中醫藥大學附屬醫院

癌癥相關認知功能障礙(cancer-related cognitive dysfunction,CRCD)是指癌癥病人確診并進行后續治療后引起的認知功能改變,主要表現為記憶力、注意力、語言表達能力、執行能力以及處理事情的速度下降,可以出現在治療的各個階段[1]。在治療期間和結束治療后,非中樞系統CRCD發生率高達75%,而中樞系統CRCD發生率則高達90%,嚴重影響癌癥幸存者的工作學習和生活質量[2]。有研究指出,定期的認知康復訓練可以對大腦細胞形成反復刺激,影響腦細胞神經遞質、受體功能,從而激發和改善癌癥病人的認知和記憶功能[3]。近年來,計算機認知訓練(computerized cognitive training,CCT)用于認知功能障礙的康復訓練已成為一種發展趨勢,與傳統的認知康復訓練相比,計算機認知訓練具有簡便易行、經濟有效、靈活多樣的特點[4]。目前,國內外已有研究證實計算機認知訓練對認知功能異常(包括卒中后認知障礙[5]、輕度認知障礙[6-7]、癡呆[8]等)和認知功能正常的人群均有一定程度的訓練效果。但是由于研究樣本量小、對象局限等原因,且計算機認知訓練對癌癥病人認識功能康復的有效性仍然存在著很大的爭議。因此,本研究對國內外應用計算機認知訓練治療CRCD的相關研究進行綜合評價,以期為計算機認知訓練技術應用于癌癥相關認知功能康復訓練提供更多循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

按照PICOS原則(P:participant,即研究對象;I:intervention,即干預措施;C:comparison,即對照組;O:outcome,即研究結局;S:study design,即研究設計)制定檢索策略,通過計算機檢索中國知網、萬方數據醫藥期刊庫、維普數據庫和中國生物醫學數據庫、EMbase、Web of Science、PubMed和the Cochrane Library。檢索時限從建庫至2021年12月31日。中文數據庫檢索詞包括癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、淋巴癌、白血病、計算機認知訓練、計算機認知康復、計算機輔助認知康復、計算機認知干預、計算機游戲訓練、網絡化認知干預、游戲化認知干預、認知訓練、認知康復、認知等;英文檢索詞包括cancer、tumor、malignancy、neoplasm、lymphoma、leukaemia、cognitive stimulation、cognitive rehabilitation、cognitive intervention、cognition、web-based、on-line、internet-based、digital、gamification、H-health、m-health等。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象:臨床確診為癌癥,或符合相關學會的腫瘤診斷標準,或影像學證據確定為癌癥的病人且通過篩查或評估確認有認知功能障礙的病人(≥18歲)。②干預措施:試驗組采用計算機認知訓練進行認知康復訓練,對照組不干預或采用其他方式進行治療。③結局指標:認知功能包括客觀認知功能和主觀認知功能。④研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。

1.2.2 排除標準

①文獻類型為綜述、會議論文、學位論文;②重復發表的研究,無法獲取全文;③資料或數據不能完整提取且聯系作者無果;④非中英文文獻;⑤文獻質量低或有明顯研究缺陷。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2名經過系統循證培訓且合格的研究者,根據納入和排除標準獨立對文獻進行閱讀、篩選并提取相關資料。采用Excel錄入提取資料,完成后進行交叉核對,若存在分歧時通過討論或與第三方研究者共同商議決定。資料提取內容包括:①納入研究的基本信息，如第一作者、發表年份、研究國家(地區)、樣本量(例)等;②研究對象的基線特征和干預措施、干預時間;③偏倚風險評價的關鍵要素;④所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 文獻質量評價

由2名經過系統循證培訓且合格的研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane手冊5.1.0 推薦的RCT偏倚風險評估工具[9]。評價內容共包括 6個方面,即隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性偏倚及其他偏倚來源。若完全滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性最低,質量等級為 A;部分滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性中等,質量等級為B;完全不滿足上述標準,結果發生偏倚風險的可能性最高,質量等級為C。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析,通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性,若P>0.1且I2≤50%,可認為研究間異質性較小，選擇固定效應模型進行Meta分析;反之選擇隨機效應模型進行Meta分析。對相同結局指標的文獻結果進行Meta分析,若無法合并以及提取有效數據,則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過中英文數據庫及其他途徑首次檢索到相關文獻2 218篇(中國知網191篇,萬方數據庫406篇,維普數據庫17篇,中國生物醫學文獻數據庫93篇,PubMed 126篇,EMbase 747篇,the Cocharane Library 30篇,Web of Science 606篇，其他途徑2篇),經EndNote軟件去除重復文獻252篇,閱讀文題和摘要,根據納入和排除標準剔除文獻1 884篇,初篩后獲得文獻82篇,進一步獲取全文鏈接,對全文進行閱讀,剔除與干預措施不符、數據無法提取、文獻類型不符等66篇文獻,得到16篇文獻,最終納入分析的文獻為16篇,文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

最終納入16篇有關于計算機認知訓練干預CRCD病人的RCT,其中歐美國家開展的研究9項[10-18],中國開展的5項[19-23],其他國家開展的2項[24-25]。最早的1篇文獻發表于2009年[14],近5年發表的文獻有11篇[10,12-13,16,19-25],共涉及研究對象1 584例。有10項[10-11,13,15-17,20-23]研究關注乳腺癌，2項[14,18]研究關注腦瘤，1項[19]研究關注淋巴瘤，3項[12,24-25]研究未關注特定類型的癌癥。所有納入研究的試驗組均采用計算機認知訓練的干預措施,在對干預措施的有效性進行評估時,有7項[10-12,14,17,24-25]研究既報道了客觀認知功能評估也報告了主觀認知功能評估,5項[19-23]研究僅報道了主觀認知功能評估,8項[10-11,13-14,16-17,24-25]研究還報道了干預有效性的維持。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

2.3 納入研究的質量評價

納入的16項研究,總體質量中等。14項[10-18,21-25]研究報道具體的隨機分組方法,4項[11,14,17,25]研究報道具體的分配隱藏方法,6項[11,14,16-17,24-25]研究對干預對象和干預者實施盲法,6項[10-11,14,17,24-25]研究對結果測量者實施盲法。詳見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

2.4 計算機認知訓練計劃的特點

納入的研究干預平臺差異大,包括Aquasnap、Insight program、HappyNeuron Pro、RehaCom、eReCog、e-CUIDATE、C-Car、Lumosity、BrainHQ、六六腦。研究方法是利用計算機基于人體神經可塑模型為病人提供認知訓練,同時將心理教育、元認知或個人輔導與計算機認知訓練相結合。干預時間從4周到6月,干預頻率每次為20～90 min。詳見表2。

表2 計算機認知訓練計劃特點

2.5 計算機認知訓練計劃的干預效果

2.5.1 客觀認知功能

11項研究[10-18,24-25]報告了客觀認知功能,但對客觀認知功能測試的平臺使用差異較大,包括MyCQ、Cog-State、PASAT、WebNeuro、WCST、NFOV等認知測試軟件系統，故僅做描述性分析,各研究間結果差異較大,與對照組相比,其中7項研究[11-14,17-18,25]報告記憶功能顯著改善,3項研究[13-14,18]報告注意力顯著改善,3項[15-16,18]研究報告執行功能顯著改善,3項[15,17-18]研究報告處理速度顯著改善,詳見表3。

表3 計算機認知訓練對CRCD病人客觀認知功能的影響

2.5.2 主觀認知功能

2.5.2.1 FACT-Cog

5項研究[12,17,20,24-25]采用FACT-Cog量表進行評估,其中2項[17,24]研究結果僅做描述性分析,結果均顯示,治療后試驗組病人的FACT-Cog得分高于對照組;其余3項[12,20,25]研究進行Meta分析,經異質性檢驗,研究間異質性較大(P=0.04,I2=68%),故采用隨機效應模型。結果顯示:兩組FACT-Cog得分差異無統計學意義[MD=4.20,95%置信區間(CI)(-0.64,9.03),P=0.09]。見表4。

2.5.2.2 CFQ

3項研究[10-11,14]采用CFQ量表進行評估,1項研究[10]做描述性分析,結果顯示:與對照組相比,試驗組CFQ分數顯著提高;其余2項研究[11,14]進行Meta分析,經異質性檢驗,研究間異質性較小(P=0.27,I2=19%),故采用固定效應模型。結果顯示:試驗組CFQ得分明顯高于對照組[MD=-3.74，95%CI(-6.92,-0.55),P=0.02]。見表4。

2.5.2.3 RBMT-Ⅱ

2項研究[21,23]采用RBMT-Ⅱ量表進行評估,經異質性檢驗,研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=96%),故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示:試驗組RBMT-Ⅱ得分明顯高于對照組[MD=-9.78，95%CI(-13.26,-6.31),P<0.000 01]。見表4。

表4 計算機認知訓練對CRCD病人主觀認知功能影響的Meta分析

2.5.2.4 其他

1項研究[22]采用MoCA量表進行評估,研究結果顯示計算機認知訓練能顯著提高病人的認知功能(P<0.05);1項[22]研究采用WMS量表進行評估,研究結果顯示計算機認知訓練能顯著提高病人的記憶功能(P<0.05)。

3 討論

3.1 國內外計算機認知訓練的應用

通過對既往文獻進行回顧發現,各研究所使用的平臺比較零散,沒有統一的標準。本研究納入的16項研究中,應用平臺多達10種,包括已有的成熟的網絡平臺、自主研發的APP以及第三方軟件程序等多種形式,研究對象參與的平臺不一致,這可能會對治療效果產生一定影響。目前,國內比較成熟的計算機認知訓練軟件,除了本研究中涉及的南京“六六腦”康復系統,還包括上海泰億格云康復教育服務平臺[26]、杭州機智認知康復診療系統以及常州“璟云”康復平臺[27]。相較于國外而言,我國在計算機認知訓練軟件的開發和應用方面起步晚,國外成熟的計算機認知訓練應用平臺較多,能夠提供單維度或多維度的認知康復訓練,比如本研究中提到的Aquasnap、Insight program以及成熟的網站Brain HQ(www.brainhq.com)等,均可根據病人訓練表現來調整任務難度,幫助其制定個性化的治療方案,這些項目為我國計算機認知訓練軟件的研發和優化提供了參考。

但是仍然值得注意的是,目前現有的國內外計算機認知訓練軟件,都不是專門針對類似CRCD人群受影響的認知領域而開發的。例如,癌癥幸存者人群最主要關注的一個點是能否重返工作崗位,而現有的這些干預手段都沒有針對幫助提高工作表現和能力的認知領域進行訓練。因此,在未來的研究中,可以制定適應病人工作經歷的干預方案來幫助癌癥幸存者重返工作崗位。

3.2 計算機認知訓練可以改善CRCD的認知功能

本研究主要針對計算機認知訓練在CRCD人群中的應用效果進行系統評價,目前計算機認知訓練形式多樣,對認知功能的改善有有益影響。主要體現在主觀認知功能、記憶力、注意力、執行功能和處理速度方面。本研究的Meta分析結果顯示,試驗組在CFQ、RBMT-Ⅱ上得分比對照組更優,但是FACT-Cog得分差異無統計學意義。但CFQ和RBMT-Ⅱ納入的總樣本量比FACT-Cog更大,且更多的研究描述性分析報告試驗組改善認知功能更顯著。因此,可以認為計算機認知訓練對CRCD病人的認知功能恢復可能有促進作用。這與Binarelli等[28]的研究結果一致。計算機認知訓練對于認知障礙病人的認知恢復有促進作用,主要理論依據為基于腦部神經的可塑性,其發生的可能機制為:計算機認知訓練通過聲音、語言、顏色、動畫效果等給病人帶來豐富的環境刺激和全面的感官刺激,促使大腦內新生未成熟的腦細胞繼續生長,并有效鏈接其他大腦神經元,從而促使大腦體積增加[29]和皮層之間功能性連接增強[30]有關。

此外,本研究納入的16項研究基本都是針對成年癌癥病人,少有針對老年癌癥病人,關注的癌癥類型也僅只是集中關注乳腺癌、腦瘤、淋巴瘤等,因此未來需要進一步調查計算機認知訓練在老年癌癥人群以及其他癌癥類型中的可行性和有效性。

3.3 本研究的局限性

本研究的干預措施是基于計算機進行認知康復訓練，無法對操作者進行施盲,可能導致偏倚的存在。其次,雖然本研究所納入的文獻中試驗組都接受了計算機認知訓練,但是對照組接受的措施不一致,包括采用常規對照、等待對照等,導致研究的一致性較低。另外,由于各研究試驗組干預的頻率、時間、采用的平臺不統一,測定主、客觀認知功能的指標不一致,不同干預頻率、干預時間對研究對象產生的效果還有待進一步驗證。最后,本研究僅納入已發表的中英文RCT,且文獻數量較少,無法繪制漏斗圖和進行敏感性分析,存在發表偏倚的可能性。在納入的研究中,也僅有一小部分研究對認知功能都進行了主觀、客觀認知功能測試。因此,未來將需要更多大樣本、高質量、更有針對性的研究來證實計算機認知訓練對CRCD病人認知功能恢復的影響。

4 小結

本研究結果顯示,計算機認知訓練對改善CRCD病人的認知功能具有促進作用。但納入研究的總體質量較差,仍需更大樣本、更高質量的RCT進一步證實計算機認知訓練對CRCD病人認知功能的影響。