線粒體功能障礙控制急慢性肝衰竭患者白細胞的免疫代謝

急慢性肝功能衰竭（ACLF）患者表現出全身性炎性反應，伴循環小分子代謝產物水平升高。為了研究這些改變是否反映了細胞能量輸出不足，研究人員評估了急性失代償（AD）肝硬化（伴或不伴ACLF）患者外周白細胞的線粒體形態和中樞代謝途徑，重點是三羧酸（TCA）循環。該研究采集了包括來自AD肝硬化患者（108例無ACLF和128例有ACLF）和41名健康人的樣本。通過透射電子顯微鏡觀察白細胞線粒體超微結構，通過評估不同底物產生的NADH/FADH2來確定細胞質和線粒體代謝通量。Luminex測定血漿GDF15和FGF21，LC?MS/MS測定酰基肉堿，RNA測序和基于PCR的葡萄糖代謝譜儀陣列分析基因表達。結果顯示，晚期肝硬化患者線粒體超微結構以嵴稀疏、腫脹為特征。患者中每個白細胞的線粒體數量更高，并伴有尺寸減小。FGF21和C6：0和C8：0?肉堿增加預測死亡率，而GDF15與白細胞活化相關的基因集特征密切相關。代謝通量分析顯示，優先參與線粒體外途徑的患者單核白細胞的能量生成增加，這得到了編碼糖酵解和戊糖磷酸途徑酶的基因表達上調的支持。在ACLF病患者中，線粒體功能分析發現了異檸檬酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶水平的TCA循環中的斷點，這些斷點通過涉及谷氨酰胺分解和核苷代謝的回補反應橋接。總的來說，研究人員的發現提供了細胞、細胞器和生化水平的證據，表明嚴重的線粒體功能障礙控制了AD肝硬化和ACLF患者白細胞的免疫代謝。