呂文良教授論治慢性乙型病毒性肝炎的經驗探析

趙婷婷，呂文良

（1.陜西中醫藥大學，陜西 西安 712046；2.中國中醫科學院廣安門醫院肝病科，北京 100032）

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持續作用于機體引發的慢性感染。HBV感染已經成為一個全球性問題。截至2010年，全世界2.48億人乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，盡管有有效的疫苗可用，但該病毒每年導致約78萬人死亡[1]。HBV攜帶者呈現出從無癥狀攜帶狀態到肝硬化和肝細胞癌的廣譜性[2]。據估計，世界上約有15%~30%的慢性乙型肝炎病毒攜帶者患肝硬化、復雜終末期肝病的風險不斷增加[1]。目前，現代醫學治療CHB主要通過抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝降酶、調節免疫、抗纖維化等對癥治療，而中醫藥在治療慢性肝病方面療效顯著。

呂文良教授擅長治療各類肝病，在臨證中重視氣血、濕熱與CHB的關系，呂文良教授從事臨床多年，善用黃芪、茵陳、黃芩、黃連、黃柏等藥加減治療CHB、肝纖維化、肝硬化等疾病，臨床療效顯著，患者在癥狀以及生化指標各方面都有明顯改善。

1 對CHB的認識

CHB沒有對應的中醫病名，根據其癥狀可歸屬于中醫內科的“脅痛”“黃疸”“鼓脹”等，以肝臟功能失調為主，涉及脾腎，后五臟受損。呂教授認為，正氣虧虛乃是發病的內在因素，即“邪之所湊，其氣必虛”。內在正氣的充足是身體抵御外邪的力量，當正氣充足時，體內氣血周流順暢，臟腑功能協調，則外邪難以入侵機體，即使外邪強大侵入機體，正氣的充足也能保證身體不會迅速顯現癥狀。臟腑協調及氣機順暢，外邪不易入侵，有些邪氣雖然會侵入，但也不會迅速發病，或者容易治愈。飲食不節（過饑過飽、嗜食肥甘厚膩）、七情所傷、過逸過勞等都會耗傷氣血，損傷正氣，致使身體氣血周流以及臟腑功能失調，此時內在虧虛，如遇疫毒侵襲，內弱外強即正虛邪戀，終發為本病。發病初期脾胃受損明顯，肝木克脾土，脾失健運，水濕運化失調，成濕成痰影響氣機運化，則有胸脅隱痛、食欲不振、食后腹脹等表現。如不及時治療，則水濕蘊久而生熱，濕熱交織，濕熱難除，毒邪留戀，臨床上往往需要長時間的治療方可使濕熱去，正氣復，癥狀乃去。濕熱不去，則會進一步發展為肝硬化征象，出現面色晦暗、脾大等氣血不足的癥狀。濕熱久煎則會耗陰傷血，陰虛生虛熱，虛實交雜，兩熱相合，耗傷正氣，乏力癥狀明顯。發展為鼓脹時，濕熱之邪的阻滯導致血行不暢，“血不利則為水”，瘀、水、濕毒互結于腹中。水濕為陰邪，易困阻脾陽，日久會波及腎臟，使腎陽不振，日久膀胱無陽熱進行水的氣化，則體內水濕更甚[3]。濕熱具有黏膩、膠著之性，其構建的炎癥微環境是促進炎?癌轉化的重要致病因素[4]。構建濕熱型結腸癌動物模型發現肝臟轉移的發生率、腫瘤微血管數量明顯增高，其血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶的表達水平明顯增高，提示濕熱的環境能夠促進腫瘤發生和轉移，其內在機制源于炎癥因子的高表達[5]。

呂教授認為，應將顧護正氣、清利濕熱解毒的法則貫穿CHB治療的始終。他在臨床上常運用大劑量生黃芪益氣扶正。機體正氣充足，既可防止濕熱疫毒復襲，加重病情，亦可加速將邪毒排出體外，使疾病向愈。茵陳亦為君藥，清熱利濕，將濕氣從小便清出，濕去則熱無所倚。三黃則清熱解毒，輔助清利三焦濕熱。臨床可根據病人具體癥狀表現在主方進行中藥加減。

2 用藥依據

茵陳利濕熱以解毒，黃芪補脾肺之氣以祛毒，既祛邪又扶助正氣，二藥寒溫配伍，陰陽互相牽制。黃芩、黃連、黃柏皆苦寒，可清熱燥濕、瀉火解毒。黃芩善清上焦肺及大腸火熱，黃連偏瀉中焦胃火，善瀉心火；黃柏偏瀉下焦相火。三藥結合，可助君藥清利濕熱，瀉熱解毒。隨著中藥研究的發展，現代中藥藥理提供了證據表明，證明其藥理成分，具有保肝護肝、抗病毒、抗肝纖維化等作用。

2.1 茵陳

茵陳味苦，性平，善清利濕熱?！渡褶r本草經》載：“味苦，平。主風濕寒熱邪氣，熱結，黃疸?！币痍惾〕醮阂痍惸勖缛胨幾罴?，生長于冬春交際，其既有冬日凌寒之性，又兼具初春升發之性。茵陳經嚴冬而不死，初春生苗，稟寒，能使氣機暢行，除濕清熱。《雷公炮制藥性解》中也載其可“行滯氣，去風濕……?！币蚱洫毺刂?，對于風疾攣急、眼熱赤腫等也有作用?？v觀古代各醫家關于茵陳的記載，皆取其行散之性，暢行內外，因勢利導，能通利水道，逐濕從小便而出，濕去則熱無所倚，并隨濕而去，而最終達到去除濕熱的目的，因而用于治療各類因濕熱結聚而發的諸多疾病。現代藥理研究表明，茵陳的主要成分有有機酸、香豆素、黃酮類化合物等，而有機酸被認為是清熱解毒的物質基礎，如綠原酸、咖啡酸等；香豆素類化合物能起到抗氧化作用，對抗機體內過氧化反應，增強抗氧化能力[11]；茵陳總黃酮可起到保肝護肝的作用。Zhang等[6]利用CCl4形成急性肝損傷大鼠模型發現，6，7?二甲氧基香豆素能明顯降低大鼠血清中谷丙轉氨酶（ALT）活性及組織中丙二醛（MDA）水平。茵陳總黃酮有很強的保肝利膽功效，預先用不同劑量的茵陳總黃酮給大鼠進行預防性給藥，1周后，腹腔注射D?半乳糖胺鹽酸鹽造成急性肝損傷模型，發現實驗組血清轉氨酶降低幅度增大，肝損傷程度減輕，證明黃酮類化合物具有保肝護肝的作用[7]。研究顯示，茵陳提取物（ACT）可以中度抑制HBsAg和HBeAg的分泌，ⅠC50值分別為（689.6±153.3）μg/mL（SⅠ＞1.4）和（216.3±61.7）μg/mL（SⅠ＞4.6），對HBV的DNA復制有中度抑制作用，ⅠC50值為（52.8±13.8）μg/mL（SⅠ＞18.9）。在最高試驗濃度（1 000μg/mL）下，細胞活力約為64.0%，表明ACT的細胞毒性相對較低[8]。Gao等[9]報道，茵陳水提物與茵陳揮發油在CCl4致急性肝損傷動物模型中，具有改善ALT、MDA、谷草轉氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等水平的作用，說明ACT可以保肝護肝、抗氧化和清除乙醛。。

2.2 黃芪

黃芪有很多別名，如北芪、黃耆等，作為益氣固表藥在臨床廣為應用。黃芪主入脾肺二經，還具有利水消腫的作用?！渡褶r本草經》載：“黃芪味甘微溫。主癰疽，久敗瘡，排膿止痛，大風癩疾，五痔鼠瘺，補虛，小兒百病。”呂教授在治療慢性肝病中善用黃芪，疾病早期配伍少量生黃芪扶助機體正氣，抵御外邪；疾病中后期，邪氣漸盛，而正氣卻大量被耗損，此時使用大劑量生黃芪使機體正氣復原，祛邪而傷正[10]。張錫純[11在《醫學衷中參西錄》中指出：“黃芪之性，又善利小便”。黃芪配伍杏仁可達到“提壺揭蓋”之效。黃芪具有升發之性，具升提宗氣、“貫心脈而行氣血”之功，肺中氣血充沛，配伍味苦下氣的杏仁可恢復肺臟宣發肅降之功，肺氣通利，則水液通利?，F代藥理學研究證明，黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮類等物質為黃芪的主要成分[12]。黃芪對大鼠急性肝損傷具有保護作用，鮑家卉等[13]利用CCl4建立小鼠急性肝損傷模型，用不同劑量黃芪粗提物對損傷模型進行干預。結果發現，與模型組比較，黃芪高、中、低劑量組均可明顯降低肝臟指數，生化指標包括血清中ALT、AST、MDA、TG的含量，以及小鼠肝纖維化的程度也得到明顯改善，表明黃芪粗提物具有保肝護肝的作用。雷玲等[14]對其相關機制進一步研究，結果顯示，黃芪可能通過調控p38MAPK信號通路起到保肝護肝、減輕肝損傷的作用。應用CCL4建立大鼠肝纖維化模型，中藥組用黃芪灌胃，取肝組織進行蛋白測定，與模型組比較，中藥組p38MAPK、MKK3和ATF?2蛋白表達量均降低[15]，提示p38MAPK信號通路可能是黃芪保肝護肝的重要通路。肝星狀細胞活化是肝纖維化的主要環節，肝纖維化也是慢性乙肝發展的主要病理變化，其肝纖維化程度隨炎癥活動程度加重而升高。研究證明[16]，黃芪總苷抑制肝星狀細胞活化的部分作用機制可能是通過上調mi R NA?744的表達，抑制TGF?β/Smad信號通路的活化，減輕肝纖維化。

2.3 黃芩

黃芩以其干燥根入藥，味苦性寒，歸肺、膽、脾、胃、大腸、小腸經，尤擅清熱燥濕、瀉火解毒，還兼有止血、安胎的功效?！渡褶r本草經》記載：其“主諸熱黃疸，腸澼泄痢，逐水，下血閉，惡瘡疽蝕火瘍?！爆F代藥理研究表明，黃酮及其糖苷為黃芩主要成分，藥理作用廣泛，參與抗炎、抗腫瘤，抗氧化能保肝護肝[17]。路青瑜等[18]研究證明，黃芩苷能抑制脂多糖（LPS）誘導的人微血管內皮細胞（HMEC）炎癥反應，其機制與抑制Ca2+內流和NF?κB信號通路的活化，從而降低炎癥反應的水平有關。李曉華等[19]研究表明，黃芩苷可以抑制HBV病毒的復制，并且增強細胞免疫功能。黃培瑜等[20]對其機制進行了研究，認為黃芩苷可以保護乙型病毒性肝炎大鼠模型的肝功能，其作用機制可能是通過抑制NF?κB p65的活化并降低炎癥反應、抑制肝細胞的凋亡。黃芩作為一味重要的清熱藥具有多方面的藥理活性，其防治急慢性肝炎的作用機制主要涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制免疫、誘導凋亡和調節脂質代謝等，防治肝纖維化的作用機制主要包括抗氧化、抗炎、誘導肝星狀細胞凋亡等，防治肝癌的作用機制主要有阻斷癌細胞周期、抑制轉移、促進凋亡和誘導自噬等[21]。

2.4 黃連

黃連之名始見《神農本草經》：“黃連，味苦寒，主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下利，婦人陰中腫痛。久服令人不忘?！逼鋺脧V泛，因其具苦寒之性，故尤善清熱瀉火、燥濕解毒，對火熱誘發的眼目暴赤、熱痢以及外在的皮膚瘡瘍腫毒均有良好的治療作用。單用黃連抑青丸可伐瀉肝心之火，亦有合用之烏梅丸可調和寒熱虛實[22]?，F代藥理學研究表明，黃連根莖中含有多種生物堿，其中主要成分為小檗堿（berberine,ber），又名黃連素，有明顯的抗炎作用，其抗炎機制主要是通過抑制炎癥因子的生成和炎癥因子的活性來實現，如抑制一氧化氮、腫瘤壞死因子?α和白細胞介素?1β等[23?24]。邱教等[25]研究證明，小檗堿可改NAFLD大鼠的脂質代謝和肝功能，減輕肝臟組織病變程度，減少脂肪沉積，抑制LX Rα/FAS信號通路可能是其作用機制之一。

2.5 黃柏

黃柏又名“黃檗”，《神農本草經》載："檗木味苦寒，主五臟，腸胃中結熱，黃疸，腸痔?！薄侗静菡份d：“黃檗，去火神速，性寒潤降?！币蚱淇嗪咐?，故能泄濕熱之邪而疏肝脾之氣，排瘀如泄濁，尤善下焦濕熱。黃柏的主要化學成分為黃酮類和生物堿類[26]。其成分小檗堿是黃芩和黃柏的共同有效成分。劉靜茹等[37]利用網絡藥理學分析，黃柏發揮抗炎作用是多成分，多靶點，多樣通路的，其成分主要是小檗堿、槲皮素、β‐谷甾醇、異山梨胺，通過TNF信號通路、Toll樣受體信號通路、NF?κB信號通路、趨化因子信號通路等路徑共同作用。黃柏亦對肝臟有一定的保護作用。王秋紅[28]等研究表明，黃柏可以保護肝臟，減輕黃藥子毒性對肝臟的藥物性損害，保護黃藥子引起的肝細胞膜脂質過氧化損傷，提高肝細胞存活率，增強機體抗氧化作用。

3 驗案舉隅

王某某，男，45歲。初診日期：2020年8月10日。

主訴：口干口苦5 d?；颊哂?020年7月體檢發現“慢性乙型肝炎”，查肝功能示：ALT 540.6 U/L，AST 506 U/L，堿性磷酸酶（ALP）246 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）280 U/L，總蛋白（TP）94.8 U/L，總膽紅素（TBⅠL）17μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）30 U/L，血糖（GLU）11.16 mmol/L，腹部B超示膽囊體積大，前列腺鈣化灶。2020年7月27日同仁醫院復查，ALT 97.7 U/L，AST 264.4 U/L，ALP 182 U/L，GGT 265.1 U/L，TBⅠL 33.1μmol/L，直接膽紅素（DBⅠL）14.9μmol/L，乙肝病毒（HBV?DNA）定量5.59×107copy/mL，腫瘤標志物（AFP）285.97 U/mL，乙肝五項：HBsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+）。近5 d口干口苦，口服雙環醇片，2片，每日3次，護肝片，5片，每日3次?？滔掳Y：口干口苦，自覺右脅部偶脹痛，偶有噯氣，大便成形，1次/日，小便黃，舌紅苔黃脈厚弦滑。西醫診斷：慢性乙型病毒性肝炎；肝纖維化；黃疸。中醫診斷：脅痛。證型：濕熱內蘊。病機：肝病日久，脾虛不運，濕濁內停，郁而化熱。治法：益氣健脾，清熱解毒，利濕退黃。治以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減。處方：生黃芪30 g，麩炒白術12 g，防風6 g，茵陳50 g，黃芩9 g，黃連9 g，黃柏9 g，厚樸15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，醋延胡索15 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，焦麥芽15 g，白花蛇舌草20 g，炙甘草9 g，莪術9 g。14劑。每日1劑，水煎，分2次服。恩替卡韋分散片，0.5 mg/d。

2020年8月24日二診：藥后癥減，口苦消失，晨起仍有口干，右脅部脹痛減輕，納眠可，二便調。予初診方去焦神曲，加麥冬20 g，牛黃0.15 g，貓爪草20 g，半枝蓮20 g，14劑。2020年8月21在北京廣安門醫院檢查：AFP 735.7 U/mL，生化結果：GLU 9.04 mmol/L，ALT 63.5 U/L，AST 204 U/L，TP 91.1 U/L，TBⅠL 35μmol/L。

2020年9月28日三診：疫情期間于當地醫院守方抓藥，來診口干口苦好轉，偶有口干，勞累后雙目發脹，排氣多，納眠可，二便調。予二診方加桑葉9 g、生地20 g，菖蒲9 g，山藥20 g，14劑。

2020年11月2日四診：疫情期間當地醫院守方服藥，藥后無口苦，偶有口干，納食可，夜間易醒，醒后難以入眠，二便調。予三診方加生薏苡仁30 g、蓮子肉20 g，紫草12 g，14劑。2020年10月26日在北京廣安門醫院查生化：GLU 8.93 mmol/L，ALT 31.6 U/L，AST 40.6 U/L，ALP 153 U/L，DBⅠL 3.7μmol/L，AFP 20.55 U/mL。腹部B超示肝彌漫性病變。

患者后間斷復診，2021年1月11日來診，患者血糖控制在6 mmol/L左右，納食可，睡眠佳，二便調。查肝功能基本正常，AFP 3.59 U/mL；腹部彩超提示肝彌漫性病變，仍以清熱利濕，退黃解毒為主，繼續用茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減治療。

中藥調理5個月，患者口干口苦癥狀基本消失，納眠可，二便調，肝功能恢復正常，乙肝病毒量和腫瘤指標降至正常。

中藥調理5個月，患者口干口苦癥狀基本消失，納眠可，二便調，肝功能恢復正常，乙肝病毒量和腫瘤指標降至正常。

按語：患者由CHB發展至肝纖維化，疾病日久，虛實交雜，病機復雜。本案病機為肝郁脾虛、濕熱內蘊。應用茵芪三黃解毒湯方加減湯益氣健脾、清利濕熱解毒，應其證型，故能取得良效。二診仍有口干，HBV?DNA定量高。故加麥冬養陰生津，加牛黃、貓爪草、半枝蓮以清熱解毒。三診仍有口干，雙目發脹，加桑葉、生地養陰生津，菖蒲、山藥補益虛勞，健脾和胃。四診藥后偶有口干，夜寐不安，予蓮子肉養心安神，繼續加生薏苡仁、紫草清熱利濕。5月后患者病情緩解，繼以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減鞏固療效。

4 小結

目前，治療CHB的西藥能有效抑制乙肝病毒，但其機制多單一，需要長期不間斷服藥，患者服藥依從性差，一旦停藥，可能會導致病毒大量暴發，引發肝衰竭。中藥治療慢性乙型病毒性肝炎具有安全、多成分、多靶點等優勢，從濕熱為主進行辯證施治，抓住慢性肝病進展過程中的證的變化，以五味中藥靈活配伍，組方嚴謹，用藥考究，運用疏肝健脾、清熱利濕法，符合CHB對應的肝氣郁結、脾虛濕生、濕熱交織病因病機，改善機體內環境。因此，從病機出發，才能圓機活法，取得良效。