在超過110億個化合物的虛擬庫中基于合成子的配體發現

由于高分辨率靶結構和超大型虛擬化合物庫的可用性，基于結構的虛擬配體篩選正在成為早期藥物發現的一個關鍵范例。然而，為了跟上虛擬文庫的快速增長［例如隨時可用于合成（REAL）的組合庫］，需要新的化合物篩選方法。在此，研究人員介紹了一種基于合成子的模塊化方法——V?SYNTHES，以對包含110多億種化合物的REAL Space文庫進行基于分層結構的篩選。V?SYNTHES首先將最佳的支架?合成子組合確定為適合進一步生長的種子，然后反復闡述這些種子，以選擇具有最佳對接分數的完整分子。這種分層組合方法能夠快速檢測千兆級化學空間中得分最高的化合物，同時只對庫中化合物的一小部分（＜0.1%）進行對接。V?SYNTHES預測的新型大麻素拮抗劑的化學合成和實驗測試表明，包括14個亞微摩爾配體在內的命中率為33%，與需要約100倍以上計算資源的烯胺REAL多樣性子集的標準虛擬篩選相比，有了顯著改善。最佳命中的選定類似物的合成進一步提高了效力和親和力［最佳抑制常數（Ki）=0.9 nmol/L］以及CB2/CB1選擇性（50~200倍）。V?SYNTHES還在激酶靶標ROCK1上進行了測試，進一步支持其用于先導物的發現。這種方法可輕松擴展以適應組合庫的快速增長，并可能適用于任何對接算法。