兒童下呼吸道感染病原體分布及耐藥情況研究進(jìn)展

周芳 綜述 崔玉霞，2△ 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

下呼吸道感染(LRTI)是指病原體侵入環(huán)狀軟骨以下呼吸道并進(jìn)行繁殖而導(dǎo)致的疾病稱為下呼吸道感染。包括氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎和肺炎，是兒童時期最常見的感染性疾病，也是5歲以下住院患兒最主要的死亡原因。下呼吸道感染的主要病原體包括病毒、細(xì)菌、非典型病原體、真菌和原蟲等。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計發(fā)達(dá)國家下呼吸道感染的主要病原體為病毒，而發(fā)展中國家的主要病原體為細(xì)菌，且每年約有200萬5歲以下兒童死于下呼吸道感染，嚴(yán)重危害了兒童的身體健康。本文就兒童下呼吸道感染病原體分布及耐藥情況作一綜述。

1 病毒的分布特點(diǎn)

1.1呼吸道合胞病毒(RSV) RSV屬于肺炎病毒科正肺病毒屬，基因組結(jié)構(gòu)為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA，基因組全長約15.2 kb，編碼11個蛋白質(zhì)，分別為非結(jié)構(gòu)蛋白NS1、NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其只有一個血清型，分為A、B 2個亞型。研究[1]表明，RSV的A、B2個亞型在一個國家或地區(qū)存在單一亞型流行為主或A、B亞型共流行的特征，且其中一個亞型流行一段時間后會被另一個亞型取代而繼續(xù)流行。我國北方地區(qū)RSV A、B亞型呈交替流行，與B亞型比較，A亞型高流行時，RSV季節(jié)開始時間提前3～5周，持續(xù)時間延長約6周[2]。RSV是世界范圍內(nèi)引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原[3]，是造成嬰幼兒病毒性呼吸道感染住院的首要因素。RSV感染發(fā)病率最高的5個國家依次為巴基斯坦、印度、尼日利亞、中國和印度尼西亞。據(jù)估計，我國由于RSV感染引起的ALRTI的發(fā)病率約為31.0(18.7～50.8)/1 000[4]，占兒童ALRTI的18.7%[5]。研究[6]顯示，引起5歲以下兒童重癥肺炎的病原中病毒占比為61.4%。5歲以下兒童以RSV為主，年齡越小檢出率越高，發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家RSV的感染率相似。全球嬰幼兒下呼吸道感染中，RSV相關(guān)感染發(fā)生率約占22%，僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，是最常見的病毒病原體[5]。RSV的流行季節(jié)有明顯的氣候分布特征，在中國大部分地區(qū)，RSV相關(guān)疾病流行高峰在11月至次年的3月[6]。

1.2流感病毒(IFV) IFV屬正黏病毒科，為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(MP)抗原性的不同分為A(甲)、B(乙)、C(丙)、D(丁)4型。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(HA)有18種亞型(H1～H18)，神經(jīng)氨酸酶蛋白(NA)有11種亞型(N1～N11)，除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余所有亞型均能在鳥類中檢測到[7-8]。目前，引起流感季節(jié)性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。流感是全球范圍內(nèi)病死率較高的呼吸道感染性疾病，據(jù)WHO報道每年全球范圍內(nèi)兒童流感罹患率為20%～30%[9]。每年流感流行季節(jié)中，5歲以下兒童有將近90萬住院病例及10多萬死亡病例[10]。國內(nèi)外研究[11-12]均顯示5歲以下兒童是流感的高發(fā)人群，也是易發(fā)展為重癥病例的高危人群。季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā)，我國A型流感在北緯33°以北的北方省份呈冬季流行模式，北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰，中緯度地區(qū)呈每年冬季和夏季的雙周期高峰；而B型流感在我國大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)[13]。B型流感在我國的流行強(qiáng)度整體低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優(yōu)勢，流行強(qiáng)度在各年間存在差異[14]。

1.3腺病毒(ADV) ADV是引起呼吸道感染的重要病原之一，在全球普遍流行,3.5%～11%的兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是由ADV引起[15]。目前已發(fā)現(xiàn)80余種型別ADV[16]。不同型別ADV的組織嗜性、致病力、流行地區(qū)等特性不同。我國地域遼闊，不同地區(qū)、不同年份引起呼吸道感染暴發(fā)或流行的ADV的型別可能不同，也可能出現(xiàn)新的型別，呈現(xiàn)復(fù)雜、多變的分子流行病學(xué)特征。主要流行的呼吸道腺病毒包括1～7型、11型、14型、55型，其中以7型和3型為主[17]。段亞麗等研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，2014～2016年南方和北方地區(qū)腺病毒的檢出率分別為5.1%和6.6%[20]，2017～2018年北京地區(qū)呼吸道感染ADV的檢出率為5.1%，馮錄召等[21]對2009～2012年6個省市(北京、上海、重慶、廣東、甘肅、四川)<5歲兒童住院肺炎病例調(diào)查中腺病毒檢出率3.6%，劉沁等[22]對湖南2007～2014年兒童呼吸道感染腺病毒流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)腺病毒檢出率高達(dá)9.41%。季節(jié)是影響ADV感染的重要因素之一，北方地區(qū)冬季為高發(fā)季節(jié)，南方地區(qū)春季和夏季是高發(fā)季節(jié)[23]。北方地區(qū)流行的優(yōu)勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-7，南方地區(qū)優(yōu)勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-C和ADV-2，而致病力較強(qiáng)的ADV-55主要見于成人。6月齡至5歲嬰幼兒是兒童感染腺病毒的易感人群，男孩更為多見[24]。

1.4人鼻病毒(HRV) HRV屬于小RNA病毒科鼻病毒屬，是一種常見的致呼吸道感染病原體。其主要通過與呼吸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)相結(jié)合，從而進(jìn)一步復(fù)制而致病[25]。由于人鼻病毒變異性強(qiáng)，如今的鼻病毒已先后分離得到120多個血清型，在目前人類感染病毒種類中血清型最多的[26]。陳嘉韡等[27]的研究發(fā)現(xiàn)HRV流行季節(jié)為夏季(6月、7月和9月)，>2月齡的嬰幼兒易發(fā)生HRV感染，重癥的發(fā)生率明顯低于RSV。

2 細(xì)菌分布及耐藥情況分析

2.1肺炎鏈球菌(SP) 肺炎鏈球菌是兒童期CAP最常見的細(xì)菌病原，也可導(dǎo)致重癥肺炎和壞死性肺炎。肺炎鏈球菌肺炎是5歲以下兒童肺炎所致死亡的重要病因[28]。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究組估計[29]，2016年全球約有65萬5歲以下兒童死于肺炎，其中肺炎鏈球菌肺炎占首位。有系統(tǒng)評價[30]顯示，我國5歲以下兒童肺炎病例中肺炎鏈球菌檢出率為5.2%～11.0%。據(jù)WHO估計，2015年我國5歲以下兒童嚴(yán)重肺炎鏈球菌肺炎病例近20萬例，病死率為1%，死亡率為6.43/10萬[31]。隨著肺炎鏈球菌疫苗的應(yīng)用，肺炎鏈球菌肺炎的發(fā)病率和病死率均有顯著下降[32-33]。但目前，肺炎鏈球菌肺炎仍是威脅兒童健康的重要疾病。肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物普遍耐藥，對紅霉素的耐藥率高達(dá)97.7%；對青霉素的耐藥率在2010～2017年期間呈逐年上升趨勢。

2.2流感嗜血桿菌(HI) HI是兒童呼吸道標(biāo)本經(jīng)常分離到的條件致病菌之一[34]，自1931年被發(fā)現(xiàn)以來，HI一直是兒童呼吸道感染的主要病原菌，絕大多數(shù)為社區(qū)獲得性感染。有數(shù)據(jù)[35]顯示，HI對氨芐西林的耐藥率已接近或超過60%。Tsang等[36]研究不同型別HI對抗菌藥物的耐藥性，發(fā)現(xiàn)NTHi菌株β內(nèi)酰胺酶陽性率是有莢膜菌株的2倍以上，提示HI對氨芐西林耐藥率大幅度上升與NTHi流行之間有關(guān)聯(lián)。近2年，韓國和我國均出現(xiàn)較多β內(nèi)酰胺酶陽性氨芐西林-舒巴坦耐藥的HI，這些菌株可能同時存在PBP3基因致病性變異。我國2016～2017年HI對氨芐西林-舒巴坦的耐藥率已超過30%[37]，對頭孢呋辛、阿奇霉素的耐藥率較高，絕大多數(shù)菌株對頭孢噻肟、頭孢曲松、美羅培南和左氧氟沙星敏感。

2.3金黃色葡萄球菌(SA) SA可引起多種疾病，是世界衛(wèi)生組織呼吁急需研發(fā)針對性抗生素的細(xì)菌之一。據(jù)監(jiān)測[38]報告，所有臨床分離株中金葡菌檢出率為9.03%，在革蘭陽性菌中占第1位。且美國及希臘報道[39-40]顯示兒童金黃色葡萄球菌肺炎患者的主要人群是嬰兒。中國兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測組2018年兒童細(xì)菌感染及耐藥監(jiān)測顯示[41]，金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素的耐藥率分別達(dá)到92.4%、63.2%、33.5%。隨著抗生素的普遍使用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率呈逐年增高[42]，2018年后有逐漸下降趨勢[43]。MRSA主要耐藥菌株為ST59-SCCmecⅣ-t437克隆，致病菌株的多重耐藥情況嚴(yán)重。

2.4其他病原菌特點(diǎn)及耐藥情況 碳青霉烯類耐藥菌株尤其是肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率快速上升。在兒童耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染因素分析中提示長期使用抗生素與兒童CRE感染相關(guān)性大[44]。兒科患者耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌(CR-kp)分離率逐年升高[45]，提示CR-Kp已成為威脅兒童患者的潛在危險因素。此外，耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CR-aba)在鮑曼不動桿菌中的比例高達(dá)52.1%，其對多種抗生素均高度耐藥，給臨床治療帶來極大的考驗。銅綠假單胞菌有天然多重耐藥現(xiàn)象，是醫(yī)院感染常見的條件致病菌。2017年兒童細(xì)菌感染及耐藥監(jiān)測提示耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CR-pae)對其他多種抗生素均顯示較低耐藥水平，提示其臨床治療效果好。鮑曼不動桿菌是引起院內(nèi)感染的重要致病菌，位居我國醫(yī)院內(nèi)獲得性感染病原菌的首位，同時隨著抗菌藥物的廣泛使用，其耐藥率逐年上升，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，其對多種抗生素均呈現(xiàn)高水平耐藥，對以1～4代投保、酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類抗生素、喹諾酮類、慶大霉素等多種抗生素耐藥率大于或接近50%。其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CR-ab)的檢出率高達(dá)63.2%，明顯高于2017年52.1%。

3 小 結(jié)

引起兒童下呼吸道感染的常見病毒有呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒、腺病毒及新型冠狀病毒。不同季節(jié)流行的病毒有所不同，但大多數(shù)病毒主要在冬春兩季高發(fā)，如呼吸道合胞病毒、流感病毒和腺病毒。其中腺病毒有明顯的地域特點(diǎn)，北方地區(qū)冬季高發(fā)，而南方地區(qū)春夏季高發(fā)；鼻病毒的流行季節(jié)則在夏季；兒童因病毒感染所致的下呼吸道感染性疾病以5歲以下兒童多見，年齡越小，病毒的檢出率越高。引起兒童下呼吸道感染的病原體種以病毒和細(xì)菌最為常見。了解各病原體的分布特點(diǎn)及耐藥情況，有利于指導(dǎo)臨床治療。