2例卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)的病理組織學(xué)檢查結(jié)果分析

朱文標(biāo)，楊海坤，陳莉，侯濤，程鳳燕，盧善明

1 梅州市人民醫(yī)院病理科，廣東梅州 514031；2 梅州市人民醫(yī)院婦兒中心；3 梅州市人民醫(yī)院磁共振科

卵巢甲狀腺腫是卵巢最常見的單胚層畸胎瘤，典型的卵巢甲狀腺腫大多數(shù)為囊實性的紅色、棕色軟組織，一般不會超出卵巢，不累及盆腔、腹腔。發(fā)生于卵巢甲狀腺腫的最常見的甲狀腺型惡性腫瘤是乳頭狀癌和濾泡癌，部分可伴有腹膜轉(zhuǎn)移、種植灶。通常情況下，源于卵巢甲狀腺腫的甲狀腺型惡性腫瘤其原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移、種植灶的病理組織學(xué)的惡性特征是明確的，例如源于卵巢甲狀腺腫的甲狀腺乳頭狀癌，其組織學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞學(xué)特征與原發(fā)于甲狀腺的乳頭狀癌類似，即腫瘤組織具有多級分支的乳頭結(jié)構(gòu)及瘤細(xì)胞核的毛玻璃樣特征。近期我們發(fā)現(xiàn)2 例患者同時發(fā)現(xiàn)卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)，卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)在病理特點上一致，均表現(xiàn)為甲狀腺腫樣的良性組織學(xué)特征，腹膜結(jié)節(jié)為被脂肪結(jié)締組織包裹的甲狀腺腫樣結(jié)節(jié)。目前，國內(nèi)外對于這種罕見情況的生物學(xué)行為的良惡性界定尚存在爭議［1-3］，本文命名為卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)。本研究對2 例卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)的病理組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，并總結(jié)其病理組織學(xué)特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 例1：女，55 歲，因體檢查見盆腔腫物入院，無腹痛腹脹，無陰道異常排液流血，無白帶增多等陽性癥狀及體征。磁共振（MRI）檢查提示右側(cè)附件區(qū)囊性結(jié)節(jié)，考慮卵巢甲狀腺腫；盆腔腹膜、腸系膜區(qū)、大網(wǎng)膜區(qū)及左下腹壁多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮腫瘤性病變，擬播散性平滑肌瘤可能性大。甲狀腺功能未見異常。既往史：7 年前行腹腔鏡下左側(cè)卵巢腫瘤剔除術(shù)。腹腔鏡下探查：右側(cè)卵巢見囊性腫物，大小4 cm×3 cm×3 cm，子宮體稍增大，表面不平，可見數(shù)個質(zhì)硬的肌瘤結(jié)節(jié)突出，右側(cè)輸卵管及左側(cè)附件外觀未見明顯異常。大網(wǎng)膜表面、乙狀結(jié)腸系膜、直腸系膜處、下腹部前腹膜、膀胱腹膜返折處腹膜及盆腔后腹膜均可見大小不等的鮮紅色結(jié)節(jié)，邊界清，大小0.5 cm×0.5 cm～4 cm×3 cm×3 cm。遂行腹腔鏡下全子宮及雙側(cè)附件切除+腹腔、盆腔、大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)切除術(shù)，標(biāo)本送病理檢查。例2：女，40歲，因體檢查見盆腔腫物入院，無腹痛腹脹，無陰道異常排液流血，無白帶增多等陽性癥狀及體征。彩色超聲查見左側(cè)附件區(qū)可見一混合回聲包塊，考慮為畸胎瘤；右側(cè)附件查見囊性包塊，邊界清，內(nèi)部呈多房分隔，考慮卵巢囊腺瘤。MRI示左側(cè)附件約4.0 cm×3.3 cm×3.3 cm 邊界清的腫物，查見頭節(jié)，考慮畸胎瘤。右側(cè)附件區(qū)見一約4.5 cm×3.5 cm×4.3 cm 多房囊實性邊界清楚的腫物，考慮為囊腺瘤。既往史：15 年前行右側(cè)卵巢腫瘤剔除術(shù)。遂行經(jīng)臍單孔腹腔鏡下雙側(cè)卵巢腫物剔除術(shù)，術(shù)中在右側(cè)髂窩結(jié)腸旁意外發(fā)現(xiàn)一枚直徑1.5 cm 的孤立性灰紅色結(jié)節(jié)，遂加行右髂窩結(jié)腸旁腹膜結(jié)節(jié)切除術(shù)，標(biāo)本送病理檢查。

1.2 病理組織學(xué)檢查方法 所有標(biāo)本均經(jīng)3.7%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，蘇木精—伊紅染色（HE）染色，光鏡觀察。免疫組織化學(xué)檢測：采用羅氏Ventana Bench Mark XT 全自動免疫組織化學(xué)儀進(jìn)行全自動免疫組織化學(xué)染色流程，一抗包括TPO（甲狀腺過氧化物酶單克隆抗體），BRAF 基因 V600E（BRAF 基因 V600E 突變單克隆抗體）、Galectin-3（半乳糖凝集素-3單克隆抗體）、CK19（細(xì)胞角蛋白19單克隆抗體），抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。BRAF基因V600E突變、K-RAS基因突變及N-RAS 基因突變檢測：核酸提取試劑、人類KRAS 基因突變檢測試劑盒（熒光PCR 法）、人類NRAS 基因突變檢測試劑盒（熒光PCR 法）、人類BRAF基因V600E突變檢測試劑盒（熒光PCR 法）均購自廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司，采用上海宏石實時熒光定量PCR 檢測系統(tǒng)（型號：SLAN96S）進(jìn)行全自動基因突變檢測，操作步驟及分析嚴(yán)格按照試劑說明書。

2 結(jié)果

例1：病理大體檢查：右卵巢腫物大小3.5 cm×3 cm×3 cm，結(jié)節(jié)狀，伴多發(fā)囊腔形成，灰紅色，質(zhì)軟，部分囊內(nèi)含咖啡色樣液體。腹膜及大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)切面灰白色，邊界清楚。鏡下檢查：右側(cè)卵巢腫物為甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)，濾泡大小不等，分化成熟的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被增生的纖維組織分隔成大小不等的結(jié)節(jié)狀，濾泡腔內(nèi)含多少不等的均質(zhì)粉染膠質(zhì)；濾泡上皮細(xì)胞未見明顯異型，未見明確的毛玻璃樣核、核擁擠、核溝、核內(nèi)包涵體等乳頭狀癌的核的特征，未見明確的及可疑的包膜侵犯及血管侵犯，呈良性的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫樣改變（圖1A、B）；腹膜結(jié)節(jié)與卵巢腫物鏡下形態(tài)相似，結(jié)節(jié)表面被封腹膜脂肪結(jié)締組織，為脂肪結(jié)締組織包裹的甲狀腺腫樣結(jié)節(jié)（圖1C、D），未見腫瘤組織浸潤及破壞腹膜。BRAF 基因V600E突變、K-RAS 基因突變及N-RAS 基因突變檢測：卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)均未檢測到BRAF 基因V600E 突變、K-RAS 基因突變及N-RAS 基因突變。病理診斷：右側(cè)卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)。隨訪：隨診8月余，磁共振檢查盆腔偏左側(cè)新發(fā)2枚小結(jié)節(jié)，直徑分別為1、0.8 cm，多學(xué)科討論建議患者行甲狀腺全切除后行同位素碘131 的內(nèi)放射治療。患者目前暫未接受，隨診中。

圖1 例1右側(cè)卵巢甲狀腺腫及腹膜結(jié)節(jié)病理學(xué)特點

例2：病理大體檢查：左側(cè)卵巢腫物，大小為4 cm×3.5 cm×2.5 cm，囊性，囊內(nèi)見頭節(jié)及大量皮脂、毛發(fā)。右側(cè)卵巢腫物，大小為4 cm×3 cm×3 cm，囊性，多房多隔，囊內(nèi)可見灰紅色膠凍樣物。右髂窩結(jié)腸旁腹膜結(jié)節(jié)為直徑1.5 cm的灰紅色質(zhì)軟實性卵圓形結(jié)節(jié)。鏡下檢查：左側(cè)卵巢腫瘤由外胚層衍生物包括鱗狀上皮及其附屬器結(jié)構(gòu)組成，右側(cè)卵巢腫物由分化好的甲狀腺組織構(gòu)成，呈結(jié)節(jié)性甲狀腺腫樣改變。未見明確的毛玻璃樣核、核擁擠、核溝、核內(nèi)包涵體等乳頭狀癌的核的特征，未見明確的及可疑的包膜侵犯及血管侵犯，呈良性的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫樣改變。右髂窩結(jié)腸旁腹膜結(jié)節(jié)為被腹膜脂肪結(jié)締組織包裹的甲狀腺腫樣組織，濾泡大小不一，濾泡腔內(nèi)含多少不等的均質(zhì)粉染膠質(zhì)，未見腹膜的浸潤及破壞。免疫組織化學(xué)檢測：TPO陽性；BRAF基因V600E、Galectin-3、CK19均陰性。BRAF基因V600E突變、K-RAS基因突變及N-RAS 基因突變檢測：未檢測出BRAF 基因V600E突變、K-RAS基因突變及N-RAS基因突變。病理診斷：左側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤；右側(cè)卵巢甲狀腺腫伴右髂窩腹膜結(jié)節(jié)。回顧分析：復(fù)習(xí)患者影像學(xué)資料，MRI發(fā)現(xiàn)術(shù)前漏診的右側(cè)髂窩結(jié)腸旁附著于腹膜的邊界清楚的孤立性實性結(jié)節(jié)，直徑1.5 cm（圖2A）；調(diào)取患者9 年前體檢的腹部CT（電子計算機(jī)斷層掃描），在相同位置發(fā)現(xiàn)此結(jié)節(jié)，直徑1.3 cm；與此次MRI 檢查對比，結(jié)節(jié)大小變化不明顯（圖2B、C）。隨訪：術(shù)后隨診5月余，未見復(fù)發(fā)。

圖2 例2右側(cè)髂窩結(jié)腸旁腹膜結(jié)節(jié)影像學(xué)特點

3 討論

卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)以往文獻(xiàn)報道較少［1-3］，臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)檢查伴多發(fā)腹膜結(jié)節(jié)者易誤診為惡性病變，如卵巢癌并腹膜種植、播散性平滑肌瘤?。?］等；伴孤立性結(jié)節(jié)者，如結(jié)節(jié)較小，容易漏診。診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查，即卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫樣的良性組織學(xué)表現(xiàn)，腹膜結(jié)節(jié)為脂肪結(jié)締組織包裹的甲狀腺腫樣結(jié)節(jié)。未見腫瘤組織浸潤、破壞腹膜。

卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)需與源于卵巢甲狀腺腫的甲狀腺型惡性腫瘤伴腹膜轉(zhuǎn)移種植相鑒別。源于卵巢甲狀腺腫的甲狀腺型惡性腫瘤最常見的是乳頭狀癌和濾泡癌，部分病例可轉(zhuǎn)移至腹膜［5-6］。由于兩者的生物學(xué)行為明顯不同，故兩者的鑒別非常重要。通常情況下，鑒別診斷并不困難［5-7］。學(xué)者推薦其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照原發(fā)于甲狀腺的癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-8］。源于卵巢甲狀腺腫的乳頭狀癌的診斷主要依據(jù)組織結(jié)構(gòu)特征如乳頭狀結(jié)構(gòu)及核的特征如核染色質(zhì)改變，核增大、密集等，其分子改變也與原發(fā)于甲狀腺的癌相類似，例如絕大多數(shù)乳頭狀癌存在BRAF 基因的突變；源于卵巢甲狀腺腫的濾泡癌的診斷，對于分化差的病例，則較容易通過形態(tài)學(xué)識別，而分化高的濾泡癌，與原發(fā)于頸部甲狀腺的高分化的濾泡癌一樣，其診斷較為困難，依據(jù)主要為確認(rèn)包膜、血管的侵犯，而非濾泡上皮的異型性。由于卵巢只有部分腹膜遮蓋，鑒別腹膜的種植及侵犯尤其困難，增加了其診斷的難度，分子病理的檢測通?？梢蕴峁┰\斷依據(jù)［8］。

卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為的良惡性界定尚存在爭議［1-3，5-6，9-12］。我們復(fù)習(xí)了發(fā)表在中文期刊的 5 例類似的病例［12-16］，所有患者均生存，無疾病相關(guān)的死亡。所有病例均行卵巢腫物的切除及結(jié)節(jié)的切除：3 例手術(shù)完全切除卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)，隨訪中均未見復(fù)發(fā)；張麗［12］報道1 例未能完整切除腹膜結(jié)節(jié)的病例，患者第1 次剖宮產(chǎn)術(shù)時發(fā)現(xiàn)子宮直腸陷凹及腸系膜等處有多個直徑2～4 cm 的結(jié)節(jié)，未能完整切除；未行特殊治療，4 年后行第2次剖宮產(chǎn)術(shù)時探查發(fā)現(xiàn)子宮直腸陷凹及腸系膜等處結(jié)節(jié)平均直徑僅增大約1 cm，增長速度慢；我們的第2例病例，與9 年前的影像學(xué)對比，結(jié)節(jié)大小變化不明顯，我們推測其生物學(xué)行為具有惰性特征，與卵巢的交界性腫瘤或者低度惡性腫瘤類似。因此，卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)與源于卵巢甲狀腺腫的甲狀腺型惡性腫瘤伴腹膜轉(zhuǎn)移種植相鑒別是非常必要的。但大部分病例隨訪時間短，對其自然病程的認(rèn)識尚非常有限。

部分學(xué)者提出［3，6，17-18］提出源于卵巢甲狀腺腫的高分化濾泡癌（HDFCO）來描述這類形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為良性的卵巢甲狀腺腫，但出現(xiàn)了周圍臟器如網(wǎng)膜、腹膜結(jié)節(jié)的病變，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括除卵巢甲狀腺腫外，已有卵巢外結(jié)節(jié)；卵巢甲狀腺腫或卵巢外結(jié)節(jié)細(xì)胞無不典型性，無任何組織學(xué)惡性特征。作者復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)了18 例符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)的HDFCO，采用的治療方法包括結(jié)節(jié)切除、化療及甲狀腺全切除后行同位素碘131 的內(nèi)放射治療，隨訪時間6 個月～27 a，均無疾病相關(guān)的死亡。部分卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)患者可發(fā)生腹膜外的播散［3，9］。RANADE等［9］報道的病例，卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)術(shù)后6年后PECT 發(fā)現(xiàn)肺、肝、脾多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，接受同位素碘131的內(nèi)放射治療，疾病控制良好。總的來說，卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)不會對患者生存造成威脅；而伴腹膜外如肝、肺等實質(zhì)性器官遠(yuǎn)處播散的病例，均存在腹膜結(jié)節(jié)。目前的文獻(xiàn)報道暫未發(fā)現(xiàn)無腹膜結(jié)節(jié)而發(fā)生腹膜外遠(yuǎn)處播散的病例，腹膜外播散的機(jī)制尚未明了，推測腹膜外遠(yuǎn)處播散與腹膜結(jié)節(jié)密切相關(guān)。

總之，卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)罕見，文獻(xiàn)報道少，診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查，卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫樣的良性組織學(xué)表現(xiàn)，腹膜結(jié)節(jié)為脂肪結(jié)締組織包裹的甲狀腺腫樣結(jié)節(jié)，未見腹膜的浸潤，破壞；未檢測到BRAF 基因V600E 突變、K-RAS 基因突變及N-RAS 基因突變。初步觀察卵巢甲狀腺腫伴腹膜結(jié)節(jié)生物學(xué)行為具有惰性特征，伴發(fā)的腹膜結(jié)節(jié)并不明顯影響生存。卵巢甲狀腺腫伴腹膜的臨床處理首選完整切除卵巢腫物及腹膜結(jié)節(jié)；如不能完整切除或者隨診結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)，建議甲狀腺全切除后同位素碘131的內(nèi)放射治療。