他汀類藥物作用于牙槽骨的研究進展*

卿尚蘭 綜述，徐詣芝 審校

重慶市人民醫院：1.口腔科；2.血液科，重慶 400014

他汀類藥物是目前臨床上常用的降脂、預防心血管疾病的藥物。近年來，越來越多的臨床研究報道了他汀類藥物在口腔多種疾病中發揮積極作用，包括對骨代謝的作用、抗炎和抗氧化作用，以及對上皮化和傷口愈合的潛在作用，另外，其還具有抗菌、抗病毒和殺菌的特性。這使得他汀類藥物在牙周病、口腔黏膜、正畸、種植牙甚至抗癌中都有一定的研究價值。

此外，他汀類藥物具有優秀的促進骨形成效果[1-2]。牙槽骨的喪失是多種口腔疾病的共同表現，如牙周炎和放射性治療(以下簡稱放療)造成的骨質破壞[3-4]。牙槽骨的喪失最終會導致牙齒松動和缺失，影響咀嚼功能。目前治療和抑制牙槽骨喪失的方法主要為基礎治療，即徹底清除齦上和齦下菌斑生物膜，促進微生態環境的改善，阻斷牙周組織破壞。然而這種方式只能清除感染源阻止牙槽骨的進一步喪失，卻無法修復已經破壞的組織。甚至，基礎治療無法改善放療造成的牙槽骨壞死和吸收。因此，臨床治療牙槽骨喪失急需一種能夠降低牙槽骨吸收并促進新骨生成的方法和藥物。由于上述特點,他汀類藥物被用于牙槽骨丟失的治療,并取得了一定的療效。其中,他汀類藥物作為一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的選擇性抑制劑，已被大量的研究證實可以促進患者新骨形成，有效治療骨質疏松[5]。本文將對他汀類藥物治療牙槽骨的喪失及促進新骨形成的原理進行概述，為后續進一步的臨床推廣提供重要的臨床應用依據。

1 牙槽骨喪失的原因分析

牙槽突是頜骨包繞牙根的部分，又稱牙槽骨。牙槽骨是牙周組織中代謝和改建最活躍的部分。在生理情況下牙槽骨的破骨與成骨極其活躍，但其整體處于穩態之中，牙槽骨高度基本保持恒定。多種因素會引起牙槽骨的喪失，如致病菌的刺激、口腔內應力的變化導致的頜損傷以及口腔內的放療等都會打破骨的再生與吸收平衡，造成牙槽骨的破壞。總的來說，造成牙槽骨喪失的原因可以歸結為兩大類：牙周炎導致的骨喪失以及放療導致的頜骨損傷甚至壞死。

1.1牙周炎導致的骨喪失 牙周炎是由菌斑生物膜造成的一種破壞性疾病，會導致牙齦、牙周膜、牙槽骨、牙骨質等牙周支持組織的炎癥性破壞，并最終導致牙齒的松動脫落[6]。牙周病的主要致病菌為牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌和福塞坦菌，其中牙齦卟啉單胞菌為最核心的致病菌。這些細菌在齦上、齦下累積過多，便會破壞牙周穩態，誘發牙周組織炎癥，并最終導致支持牙齒的膠原和骨組織結構喪失[7]。

1.2放療導致的頜骨損傷甚至壞死 放療是頭頸部腫瘤患者重要的治療方法之一。但頭頸部腫瘤患者整個口腔臨近放射野，不可避免地接受射線的電離輻射從而導致口腔多方面的損傷[8]。放射性頜骨壞死是其最為嚴重的并發癥，可誘發放射性骨髓炎，進而形成廣泛頜骨死骨，影響進食、呼吸功能；當疾病遷延不愈、反復發作時甚至可導致全身消耗成惡病質狀，嚴重影響患者的生存質量及生存時間。與健康人的慢性牙周炎不同，前者是炎癥破壞牙周組織，而頭頸部放療患者的牙周破壞是由射線造成的[9]。放射性頜骨壞死的發生率為 5%～15%，超過70%發生在放療完成后3年內[10-11]。放療后6年內牙齦發生逐漸退縮,放療可減少牙周組織血供，使牙周細胞數量下降，并可使Sharpey纖維斷裂，方向排列紊亂，導致牙周間隙增寬[12]。此外，KESKIN等[13]在接受放療的患者中，發現其牙周組織中基質金屬蛋白酶8(MMP-8)和白細胞介素(IL)-6的水平顯著升高，提示射線亦加重局部炎癥，從而進一步加速牙周的破壞。GüLL等[14]報道了1例32 歲的舌部鱗狀細胞癌 (OSCC)患者進行術后輔助放療后，出現每顆牙齒的牙周間隙增寬和根尖透光現象。BUENO等[15]進一步分析發現腫瘤患者經過放療后的牙周病患病率可達到67.9%。

除了上述對牙周組織的直接損傷，放療還會導致涎腺和黏膜的損傷，致使唾液分泌減少，口腔自潔能力下降；放射性口腔黏膜炎并發局部感染，進而加重牙周組織的損傷。放療對牙周組織的損傷最為核心的是直接及間接導致了牙槽骨吸收，因此降低牙槽骨吸收和促進新骨生成有助于改善頭頸部放療患者的牙周問題。

2 他汀類藥物具有促進牙槽骨合成的作用

目前，大量的回顧性研究發現他汀類藥物具有促進新骨形成、恢復骨微結構、增加骨密度及骨強度等作用，這一點已在動物實驗和臨床實踐中得到證實。如研究者在動物模型中，用辛伐他汀對患有骨質疏松和牙周炎的大鼠同時全身和局部用藥，結果顯示其不僅促進骨形成，同時也可以減少大鼠上頜牙槽骨丟失。JAHANBIN等[16]的臨床試驗發現辛伐他汀通過對牙周疾病起的治療作用，降低了正畸后錯畸形的復發。他汀類藥物包括辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀，應用于慢性牙周炎患者均有治療作用[17-18]。此外，BALLI等[19]建立牙周炎動物模型，通過具體的實驗指標證實了系統性應用阿托伐他汀對實驗性牙周炎有治療作用。

在此基礎上，大量基礎研究探索了他汀類藥物促進骨生成的具體作用機制[20]。他汀類藥物抑制肝臟內3-羥基-3-甲基-乙酰輔酶A還原酶的表達，會導致甲羥戊酸綜合體及其下游類異戊二烯前體的合成減少，這種效果一方面會促進成骨細胞的分化和骨形成，另一方面則是可損害成熟破骨細胞的細胞骨架完整性，致使破骨細胞功能受損。還有部分研究認為他汀類藥物可激活NF-κB通路進而具有促進成骨的作用。此外，他汀類藥物可通過抑制蛋白異戊二烯化，增加磷脂酰肌醇-3-激酶的表達，進而提高血管內皮生長因子的表達，從而誘導骨生成。近年來，研究者發現他汀類藥物具有促進牙周炎的牙槽骨生成的作用。在骨質疏松和牙周炎的大鼠模型體內，給予辛伐他汀干預，顯示其可促進骨形成，減少了大鼠上頜牙槽骨丟失。在臨床試驗中，MEISEL等[21]對慢性牙周炎患者進行了為期5年的牙齒缺失的隨訪研究，結果發現長期服用他汀類藥物有助于防止牙齒脫落。研究者們亦證實他汀類藥物不僅對大鼠牙槽骨丟失具有預防作用，還有助于減緩牙周炎癥的發展[22]。牙槽骨吸收受一系列炎癥因子的調節，如IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和淋巴毒素。前列腺素E2(PGE2)是牙周骨吸收最有力的刺激因素；IL-1和TNF-α在牙周炎中能啟動組織破壞和骨吸收；IL-1是骨脫礦的最有效誘導因素；IL-6刺激破骨細胞分化和骨吸收，并抑制骨形成。近年來對他汀類藥物誘導的炎癥代謝機制研究認為通過降低IL-1、IL-6的表達抑制下游通路的激活，通過降低TNF-α的表達，減少NF-κB刺激的炎癥因子分泌，從而達到抗牙周炎癥的效果[23]。

3 他汀類藥物在治療牙槽骨喪失中的應用

3.1他汀類藥物的全身應用 由于他汀類藥物具有良好的抗炎作用以及較小的腎毒性，近年來，其在牙周炎和放射性骨髓炎的治療中得到了廣泛的研究和應用。ROSENBERG等[24]通過臨床研究證實了口服阿托伐他汀的牙周炎患者其牙周健康會有明顯的改善，主要體現在其牙周炎癥面積會大幅度減小，牙周出血水平下降以及附著水平逐漸恢復。此項研究中，阿托伐他汀的全身應用可降低機體的炎癥水平，進而抑制牙周出血和附著喪失。

此外，另有研究報道了關于阿托伐他汀全身應用的使用劑量問題[25]。該研究顯示，服用高劑量(27 mg/kg)的阿托伐他汀可預防牙槽骨的喪失，但低劑量(3 mg/kg以下)的阿托伐他汀卻未顯示該作用，甚至此劑量的阿托伐他汀會增加骨吸收。該研究認為只有高劑量的他汀類藥物才能刺激骨形成。另有動物實驗表明，局部的皮下或腹腔注射與全身應用阿托伐他汀的效果相同，但口服用藥時，阿托伐他汀需使用大劑量才有促進骨重建的效果，這與前文的研究保持一致。這提示我們在治療牙槽骨喪失的過程中，可能優先采取阿托伐他汀局部用藥的效果會更好。

3.2他汀類藥物的局部應用 如前文所述，他汀類藥物在治療牙槽骨喪失的過程中局部用藥的效果可能更佳。但目前局部用藥的方式有限，且無法維持長期治療。近年來，隨著靶向和多級釋放的聚合物載藥技術的發展，利用海藻酸鈉、殼聚糖和甲基纖維素等聚合物構建的他汀類藥物局部給藥系統越發成熟。由此出現了大量的關于利用聚合物載藥系統裝載他汀類藥物用于治療牙槽骨吸收和壞死的動物實驗研究。例如，BANSAL等[26]利用改進的冷凍凝膠法制備了富含牛血清蛋白的殼聚糖膜，利用該膜裝載的阿托伐他汀具有多級傳遞特性，臨床研究證明該體系可顯著降低牙槽骨吸收。此外，ZHANG等[27]制備了新型的結合了他汀類藥物的仿生磷酸鈣顆粒用于研究體外人脂肪源性干細胞的成骨活性。該顆粒能有效地規避免疫清除并能實現內部載藥的緩慢局部釋放。將他汀類藥物與小分子多肽結合,可保證其實現緩慢而持續地從仿生磷酸鈣顆粒中釋放的功能。該體系可以在體外持續刺激人脂肪源性干細胞的成骨。此外，通過進一步表面修飾抗菌物質,可使得仿生磷酸鈣顆粒被賦予該體系骨誘導和抗菌功能,這為治療伴有細菌感染的骨缺損疾病(如放射性骨髓炎)提供了新策略。

靶向和多級釋放的聚合物局部給藥系統克服了全身給藥的弊端,如過敏反應、器官毒性、需要高劑量才能達到靶部位所需濃度以及全身用藥導致的免疫系統紊亂等。因此,通過不斷開發新的局部給藥系統將他汀類藥物局部注入牙周袋,是一種極具前景的研究方向。

4 小 結

他汀類藥物可以通過調控機體的炎癥水平以及促進干細胞向成骨分化實現對牙槽骨喪失的治療。雖然有相當數量的臨床研究顯示了牙槽骨對于骨重建的良好治療效果，但關于他汀類藥物具體如何治療牙槽骨吸收和壞死的研究仍有限,其作用機制尚不清晰。因此，關于他汀類藥物治療牙槽骨喪失的分子機制仍需繼續研究,通過探索他汀類藥物作用的具體機制可最大限度發揮藥物療效,并規避可能出現的不良反應。此外，積極探索新的藥物裝載體系對拓展阿托伐他汀的臨床應用場景也具有非比尋常的意義。

綜上所述,他汀類藥物作為治療牙槽骨吸收和壞死的新型藥物，為提高口腔疾病患者的生活質量提供了新的展望。但針對他汀類藥物在機體內如何具體發揮作用的機制,還需做進一步的探索和研究。