利格列汀聯合甘精胰島素治療老年2 型糖尿病合并高血壓的療效與安全性

俞旭波，沈群

1.上饒衛生學校附屬醫院，江西 上饒 334600；2.江西省人民醫院，江西 南昌 330006

大型橫斷面研究［1］顯示：我國30 歲以上人群2 型糖尿病患病率達11.6%，糖尿病前期患病率更達50.1%。2 型糖尿病導致的長期高血糖毒性可能導致患者出現心腦血管和微血管的一系列并發癥，嚴重影響患者生活質量，合并高血壓時疾病進展更將加快［2-3］。對此類患者，血糖控制是防治并發癥的主要手段，因此尋求更多有效、安全的降糖方案有關鍵意義。

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑利格列汀是一種較新的降糖藥，其藥理作用為葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌，并可同時抑制胰高血糖素分泌［4-5］。該藥于2011 年起先后在美國、加拿大和日本上市，2013 年正式于我國上市。利格列汀適用于幾乎所有的2 型糖尿病患者，能有效降糖，服用方便，因其獨特的代謝方式，即使用于慢性腎功能衰竭患者時也無須減量［6-7］。該藥在我國使用的臨床經驗較少，尤其是在老年人等特殊人群中的療效與安全性報告有限。本研究納入血糖控制不佳的老年2 型糖尿病合并高血壓的患者，采用甘精胰島素或利格列汀聯合甘精胰島素進行降糖治療，現將療效與安全性比較結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 患者資料

2019 年5 月至2020 年5 月，上饒衛生學校附屬醫院門診招募2 型糖尿病合并高血壓患者50例。納入標準為年齡≥65 歲且符合我國“2 型糖尿病防治指南”診斷標準［8］的已采用或即將采用基礎胰島素降糖的患者；高血壓診斷標準符合《中國老年高血壓管理指南2019》的高血壓病診斷標準［9］，即收縮壓≥140 mm Hg 和（或）舒張壓≥90 mm Hg。患者血糖控制不佳的定義為未用降糖藥者糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%或服用口服降糖藥者HbA1c ≥7.0%。排除合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能嚴重受損、感染性疾病、激素治療、合并嚴重其他疾病（如腫瘤）以及依從性差的患者。采用計算機軟件產生隨機數字，將患者分為試驗組25 例（利格列汀+甘精胰島素）和對照組25 例（甘精胰島素），觀察兩組治療3 個月后的生化指標及不良反應等結局的差異。所有患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

兩組患者降糖方案：對照組使用甘精胰島素［商品名：來得時，賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，注冊證號：S20080102，規格：3 mL∶300 單位/預填充SoloStar］進行降糖治療，起始劑量0.2～0.8 IU·kg-1·d-1（結合胰島素敏感性和既往用藥調整），每晚22 時皮下注射，每3 天根據監測血糖值調整劑量（不超過起始劑量范圍），配合規律飲食和適當鍛煉，同時根據患者血糖情況適當予以其他非DPP-4 類口服降糖藥（二甲雙胍和/或阿卡波糖）。試驗組患者在對照組的基礎上，加用利格列汀（商品名：歐唐寧，上海勃林格殷格翰藥業有限公司，注冊證號：H20130211，規格：5 mg/片），1 片/次，1 次/d，口服。降壓方案：采用氨氯地平、氯沙坦卡托普利單用或聯用控制血壓，劑量視患者血壓變化進行調整。根據病情需要予以降脂等其他對癥治療。

1.3 觀察指標

分別在治療前和治療3 個月后對患者進行隨訪觀察。本研究的主要療效指標包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR），并觀察患者治療期間體質量指數（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）的變化，同時記錄治療期間出現的任何藥物相關的不良反應。

1.4 統計學方法

統計分析采用SPSS 22.0 軟件。分類變量采用百分比表示，通過χ2檢驗比較兩組間差異；若20%以上單元格的期望計數＜5，則采用進行連續校正χ2檢驗；若有單元格的期望計數＜1，則進行Fisher精確檢驗。連續型變量采用Kolmogorov-Smirnov 進行正態性檢驗，若符合正態分布，采用表示，通過配對樣本t檢驗比較試驗組組內治療前后差異、通過獨立樣本t檢驗比較兩組間差異；若不符合正態分布，采用中位數和四分位數（IQR）表示，通過Wilcoxon 符號秩檢驗比較試驗組組內治療前后差異、通過兩獨立樣本Mann-Whitney 秩和檢驗比較兩組間差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線情況

治療3 個月后，對照組有3 例患者失訪，原因均為自愿退出研究。試驗組男性13 例、女性12 例，中位年齡為68 歲（范圍65～76 歲），糖尿病病程（12.8±7.9）年，基線FBG 為（9.0±1.6）mmol/L，基線HbA1c 為8.9%±0.8%，胰島素劑量中位數0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖藥服用比例為二甲雙胍8 例、阿卡波糖7 例、二甲雙胍+阿卡波糖6 例、無口服降糖藥4 例；對照組男性12 例、女性10 例，中位年齡為68 歲（范圍65～73 歲），糖尿病病程（11.8±8.3）年，基線FBG 為（8.2±1.5）mmol/L，基線HbA1c 為8.5%±0.7%，胰島素劑量中位數0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖藥服用比例為二甲雙胍6 例、阿卡波糖9 例、二甲雙胍+阿卡波糖4 例、無口服降糖藥3 例。兩組上述基線指標均差異無統計學意義（P＞0.05），基線可比性好。

2.2 兩組患者血糖相關指標的療效比較

試驗組患者治療后與治療前相比，FBG、HbA1c和甘精胰島素劑量顯著降低，FINS 和HOMA-IR 顯著增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療3個月后，試驗組FBG、HbA1c 和甘精胰島素劑量降幅和FINS增幅均顯著大于較對照組（P＜0.05），但HOMA-IR兩組變化幅度差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者血糖相關指標的療效比較（）

表1 兩組患者血糖相關指標的療效比較（）

注：t1、Z1和P1為試驗組和對照組組間比較結果；t2、Z2和P2為組內比較結果。

2.3 兩組患者體重、血壓和血脂指標的療效比較

治療3 個月后，試驗組患者SBP、DBP、LDL、TG 和TC 治療前后對比呈現下降，BMI 治療前后對比呈現上升，均差異有統計學意義（P＜0.05）；但上述指標變化幅度的試驗組和對照組組間均差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者體重、血壓和血脂指標的療效比較（）

表2 兩組患者體重、血壓和血脂指標的療效比較（）

注：t1、Z1和P1為試驗組和對照組組間比較結果；t2、Z2和P2為組內比較結果。

2.4 兩組患者不良反應情況比較

3 個月治療期間，試驗組患者中5 例發生低血糖，并有4 例發生腹脹或腹瀉；對照組患者中有3例患者發生低血糖、6 例發生腹脹或腹瀉以及1 例發生惡心嘔吐。兩組各類不良反應發生率對比，均差異無統計學意義。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較［例（%）］

3 討論

利格列汀是一種選擇性DPP-4 抑制劑，通過抑制DPP-4 而減少胰高糖素樣多肽1（GLP-1）的失活，延長GLP-1 的半衰期，從而發揮有效的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，并抑制胰高血糖素分泌［10］。利格列汀服藥后1.5 h 可達血漿峰濃度，半衰期為12 h，在劑量為5 mg/d 時無藥物蓄積，口服簡單方便［11］。該藥代謝主要通過膽汁和腸道以原型形式代謝，僅約5%由腎臟排出，因此在腎功能嚴重受損的2 型糖尿病患者中也有具有良好的安全性［5,12-13］。利格列汀單藥用于2 型糖尿病血糖控制不佳的患者，降糖效果明顯［14］。但老年糖尿病患者多合并高血壓、冠心病、慢性腎病等其他慢性病，且藥物代謝速度比青年人群慢，導致藥物的不良反應可能性增高［15-16］。因此，利格列汀對于該類患者的獲益與風險需謹慎評估。

Barnett 等［17］研究證實，利格列汀與安慰劑對照相比，能有效降低70 歲以上2 型糖尿病患者的血糖，觀察24 周發現HbA1c 較安慰劑組降低了0.64%。本研究結果顯示：利格列汀聯合甘精胰島素用于2 型糖尿病合并高血壓的65 歲以上老年患者中，治療3 個月后FBG、HbA1c、甘精胰島素劑量較單用甘精胰島素組均明顯下降，FINS 較對照組明顯增加，說明利格列汀對胰島β 細胞功能有一定改善作用。利格列汀聯合甘精胰島素組BMI、HOMA-IR、SBP、DBP、LDL、TG、TC 治療前后差值與對照組相比，均差異無統計學意義，提示利格列汀對體重、胰島素抵抗、血壓、血脂無顯著影響。

在隨訪期間，試驗組5 例發生低血糖，對照組有3 例患者發生低血糖；試驗組其中3 人因腹脹、進食少出現低血糖；其余2 例考慮因患者聯用其他降糖藥所致；對照組2 例因腹脹、進食少致低血糖發生，1 例因自己注射胰島素劑量錯誤致低血糖。雖然兩組患者低血糖發生率差異無統計學意義，但本研究結果提示在血糖控制不佳的老年人群中降糖，采用2 種及以上的降糖藥物時，應警惕低血糖的發生，降糖速度宜緩慢而平穩。試驗組有4 例發生腹脹、腹瀉，對照組有6 例發生腹脹、腹瀉；而對照組還有1 例發生惡心、嘔吐，兩組均差異無統計學意義，上述胃腸道不良反應僅出現于同時服用阿卡波糖和二甲雙胍的患者中，因此很可能與阿卡波糖或二甲雙胍相關［18-19］，而利格列汀與甘精胰島素導致胃腸道不良反應的可能較低。

綜上，本研究結果提示利格列汀聯合甘精胰島素在2 型糖尿病合并高血壓的老年患者中，降糖效果明顯，但對胰島素抵抗、體重、血壓和血脂無額外影響。利格列汀具有獨特的代謝方式，在老年患者中具有良好的有效性和安全性，為特殊人群臨床用藥提供了新的選擇。