基于增強CT影像組學鑒別胰腺癌與腫塊型慢性胰腺炎的價值

徐茂麗， 阮志兵*， 劉歡， 雷平貴， 孟婷， 卜碧玉

(1．貴州醫科大學附屬醫院 影像科， 貴州 貴陽 550004； 2．貴州醫科大學 醫學影像學院， 貴州 貴陽 550004； 3.通用電氣藥業(上海)有限公司 高級應用團隊， 上海 210000)

腫塊型慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis, MFCP)與胰腺癌(pancreatic cancer, PC)的多模態影像學征象及臨床表現存在重疊，術前早期鑒別診斷存在困難，兩種疾病的治療手段和預后截然不同，早期根治性手術切除是PC有效治療方法[1-3]。臨床上將MFCP誤診為惡性腫瘤而采取不必要的外科手術或將 PC 誤診為MFCP而延誤最佳手術時機的病例不在少數，術前早期鑒別診斷是有效實施精準治療和改善患者預后的關鍵[4]。增強CT檢查是臨床應用最廣、鑒別診斷PC及MFCP最重要影像學檢查方法，但其準確性又依賴于放射醫師的臨床經驗與主觀判斷[5]；兩種疾病鑒別的金標準主要靠穿刺活檢，這不僅有創且存在假陰性，亦可能導致腫瘤種植與胰漏等問題[6]。影像組學作為新興的無創輔助診斷技術，可在傳統影像圖像中提取大量肉眼無法觀察的影像特征，并轉化為可挖掘量化的、有重要診療價值的數據信息[7-8]。目前已知影像組學在腦腫瘤、乳腺腫瘤、胰腺腫瘤等疾病鑒別診斷中取得了較好的研究結果[9-13]，而其在MFCP和PC鑒別診斷方面的報道較少，且一般為單中心回顧性研究、樣本量有限[12-13]。本研究探討基于增強CT影像組學模型在鑒別診斷MFCP和PC中的價值，以期為術前無創鑒別兩種疾病提供新的可行科學手段，為臨床決策及個性化治療提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010年1月—2020年1月PC患者與MFCP患者分別作為PC組和MFCP組，納入標準：(1)病理確診為PC及MFCP；(2)MFCP臨床隨訪2年，團塊無進展，無臨床惡性表現，腫瘤標志物為陰性；(3)所有受試者均行增強CT檢查且資料完整符合研究要求；(4)CT檢查前未進行系統治療及抗腫瘤治療者。排除標準：(1)存在其他部位惡性腫瘤者；(2)CT圖像達不到研究要求者。共納入PC組患者92例，男50例、女42例，年齡27～81歲、平均(60.3±11.3)歲；MFCP組患者61例，男53例、女8例，年齡9～79歲、平均年齡(48.7±12.1)歲。本研究獲得醫院倫理學會的批準(2020論審第276-01號)。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料 收集2組患者住院期間一般臨床資料(性別、年齡)及術前影像增強CT圖像資料。

1.2.2CT檢查方法 使用西門子 64排128層螺旋CT機(SOMATOM Definition AS)進行常規腹部CT增強掃描，CT掃描參數：管電壓120 kV，管電流200～250 mAs，重建層間距及層厚均為5 mm。使用高壓注射劑經肘靜脈注入對比劑碘海醇(300 g/L)，劑量70～100 mL，注射速率2.5～3 mL/s，于注射造影劑后30 s、60 s及120 s時分別進行動脈期、靜脈期及延遲期掃描，掃描后將所有圖像傳入影像歸檔和通信系統(picture archiving and communication system,PACS)。

1.2.3感興趣區分割 PC患者CT增強動脈期分割時容易區分腫瘤和正常組織，所以使用動脈期圖像進行特征提取，將2組患者的 CT 動脈期圖像從PACS系統中導出，導入3 D Slicer軟件(http://www.slicer.org,4.8.1版本)。由2名5年腹部CT影像工作經驗的放射科醫師手動沿病灶輪廓邊緣逐層勾畫感興趣區(region of interest,ROI；圖1和圖2)，共同確認并做必要的修改，最后得到病灶的三維體積興趣區(volume of interest,VOI)。

注：A 為CT增強掃描動脈期軸位顯示胰尾部低強化團塊，邊界欠清；B 為胰尾部腫塊病灶單層面標注示意圖；C 為胰尾部腫塊病灶逐層標注與病灶分割提取后的三維立體圖。圖1 某MFCP患者胰腺尾部病灶ROI勾畫Fig.1 ROI delineation of pancreatic tail lesion in the patient with MFCP

注：A 為CT增強掃描動脈期軸位顯示胰體尾部低強化團塊，邊界不清；B 為胰體尾部PC病灶單層面標注圖；C 為胰體尾部PC病灶逐層標注與病灶分割提取后的三維立體圖。圖2 某PC患者胰腺體尾部病灶ROI勾畫Fig.2 ROI delineation of pancreatic body and tail lesions in the patient with PC

1.2.4影像組學特征提取 將獲得的VOI圖像及原始圖像，導入Artificial Intelligence Kit (AK) 軟件(version 3.3.0, GE Healthcare) 對VOI進行特征提取，嚴格參照圖像標志物標準化倡議(image biomarker standardization initiative,IBSI)，包括一階特征、形狀特征、灰度依賴矩陣(gray-level dependence matrix, GLDM)、區域大小共生矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)、灰度游程矩陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)、鄰域色調差異矩陣(neighborhood gray tone difference matrix, NGTDM)、灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix,GLCM)、以及圖像變換特征、小波變換和拉普拉斯變換特征在內的共1 037個特征。

1.2.5特征篩選及模型建立 數據集按照 7 ∶3 隨機分層抽樣方法分為106例訓練組(MFCP 42例，PC 64例)和47例驗證組(MFCP 19例，PC 28例)，分析之前先對特征數據進行預處理(包括提出異常值和缺失值使用中值替代)，然后對數據做標準化處理。為了避免模型過擬合，將預處理后的獲得全部特征通過Spearman相關性分析(閾值為0.9)、曼惠特尼U檢驗和梯度提升決策樹算法、多元邏輯回歸分析依次降維篩選掉冗余的特征，保留有效、穩定性高、可重復性的最優影像組學特征參數。建立基于最優影像組學特征參數的邏輯回歸模型，通過繪制受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic, ROC)并計算ROC曲線下面積 (area under the curve,AUC),對結果進行評估，驗證組獨立驗證模型的效能。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

MFCP組患者中男性比例高于PC組(P<0.001)，患病年齡低于PC組(P<0.001)，MFCP及PC多好發胰腺頭頸部，且二者均可發生壞死、囊變及出現雙管征；MFCP組患者假性囊腫發生率高于PC，PC組患者胰周淋巴結腫大發生率高于MFCP，差異均有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 MFCP與PC組患者的臨床資料及CT影像學特征Tab.1 Comparison of clinical data and CT imaging features between MFCP and PC group

2.2 影像組學特征篩選及模型建立

總共提取1 037個影像特征。在訓練隊列中，利用Spearman相關性分析提取的1 037個特征進行第1次特征降維，剔除相關系數影像組學模型的建立及效能評估>0.9的特征，得到386個組學特征；采用曼惠特尼U檢驗進行第2次降維，得到296個組學特征；采用梯度提升決策樹算法進行第3次降維，得到36個影像組學特征；通過多變量邏輯回歸分析再次降維，自動篩選出7項紋理特征(表2)，包括3個一階特征(總能量、偏熵、球形度)，4個紋理特征(灰度共生矩陣的最大相關系數、區域大小共生矩陣的區域熵、尺寸區域非均勻標準化、鄰域色調差異矩)，并繪制影像特征相關系數圖(圖3)。

表2 訓練組患者影像組學特征及權重系數Tab.2 Radiomics features and weight coefficients of the training group

注：右側刻度表示相關系數對應的顏色深淺，刻度線上>0為正相關，<0為負相關(取絕對值)，顏色越深值越高。圖3 MFCP與PC患者影像特征的相關系數Fig.3 Correlation coefficient of radiomics features between MFCP and PC patients

2.3 影像組學模型的建立及效能評估

基于精選的7個系數非零的穩定特征在訓練組中構建多元邏輯回歸模型，在驗證組中進行模型驗證，繪制兩組的影像組學評分(Rad-score，圖4)及ROC曲線(圖5)，計算AUC、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值。在訓練組中影像組學特征構建的預測模型對鑒別MFCP與PC的AUC、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為0.967 、0.905、0.889、0.929、0.949及0.848，在驗證組中AUC、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為0.968、0.787、0.679、0.947、0.950及0.667(表3)。

表3 影像組學預測模型對MFCP與PC患者的鑒別診斷效能Tab.3 Efficacy of radiomics prediction model in differentiating MFCP from PC patients

注：紅色為MFCP，藍色為PC。圖4 訓練組和驗證組患者預測模型的Rad-scoreFig.4 Rad-score of the patient prediction model in the training and validation groups

注： A、B分別為訓練組和驗證組。圖5 訓練組和驗證組預測模型的ROC曲線Fig.5 ROC curves of the training and validation groups

3 討論

近年來PC及MFCP的發病率有所上升，早期對兩者進行鑒別診斷是臨床的迫切需求與挑戰[13]，MFCP與PC在CT上均可發生囊變壞死，甚至均可出現雙管征，部分患者兩者常規影像存在重疊導致難以鑒別。管霞等[14]研究表明CT在其鑒別診斷準確度為77.50%，敏感度為78.08%，特異度為76.60%，說明常規影像存在不足，診斷結果與診斷醫生的主觀因素與經驗密切相關，容易導致漏診/誤診。因此探討新的、可行的、無創快速提高鑒別診斷方法是臨床的迫切需求。

影像組學通過高通量、無創的從傳統影像圖片中提取肉眼無法看到的潛在特征，比如紋理參數、形狀特征等，反應不同組織之間的細微差別,從而提供更多有效的診斷信息，可為腫瘤診療提供幫助，其在腫瘤的研究已成為全球關注熱點[15-17]。大多研究結果表明影像組學在PC的鑒別診斷取得較好的診斷效能[18-22]，Li等[23]研究表明CT紋理分析特別是第5百分位數和5+偏斜度對鑒別胰腺導管腺癌與不典型胰腺神經內分泌腫瘤有價值；Park等[24]采用隨機森林算法區別89例自身免疫性胰腺炎與93例胰腺導管腺癌，AUC為0.975，準確度高達95.20%；張晶晶等[25]對21例胰頭腫塊型胰腺炎與47例胰頭癌進行紋理分析，提取了160個紋理特征，包括游程矩陣、灰度共生矩陣及直方圖參數。與上述研究相比，本研究擴大了樣本量，且增加了形狀特征、基于濾波變換特征參數，其中濾波變換特征通過改變圖像的頻率而獲得更大信息量，由此提取了更多影像組學特征，更能體現病變的異質性。本研究初步提取出1 037個影像組學特征，再通過4種方法逐步降維及篩選出最佳影像組學特征，最終得到7個最有價值的影像組學特征，分別代表著CT圖像中不同的紋理和強度，反映了腫塊ROI的細微變化及不均質。其中球形度反映VOI形狀與球形度的接近程度，其值越大，越接近球形。PC球形度值高于MFCP，表明PC更接近球形。尺寸區域非均勻標準化反映整個圖像中大小區域體積的變異性，特征值越低表示圖像中區域大小體積之間的同質性更高。區域熵用來測量區域大小和灰度等級分布中的隨機性，特征值越高表示紋理圖案中的異質性更高。本研究得出PC的尺寸區域非均勻標準化及區域熵值更高，推測這是因為PC癌細胞、新生血管及腫瘤組織壞死與正常胰腺組織在組織學水平上存在明顯異型性，亦符合PC的病理特征。偏度反映單個CT灰度值相對平均值的值分布的不對稱性。鄰域色調差異矩越高表示像素之間及其附近的強度快速變化，MFCP鄰域色調差異矩及偏度值更高，推測可能由于MFCP更容易發生鈣化及形成假性囊腫，MFCP鈣化多為斑片狀及結節狀同時存在，PC鈣化通常為結節狀且數量較少，從而MFCP病灶內密度更加不均勻，其內CT值差異更大，結果符合PC與MFCP不同的生物學行為。最大相關系數反映紋理特征的復雜度，PC由于病理及組織學分型復雜多樣，其內紋理特征更加復雜。采用邏輯回歸機器學習方法建立影像組學模型及效能評估鑒別診斷MFCP與PDCA，算出訓練組AUC值為0.967 ，驗證組AUC值為0.968。在訓練組和驗證組的對照中，陽性預測值二者接近，驗證組特異度低于訓練組，基于增強CT掃描圖像建立的影像學組學特征模型在鑒別MFCP與PC中具有明顯價值，證明了此方法的可行性及優效性。

綜上所述，基于增強CT影像組學模型對鑒別MFCP與PC具有價值，研究可行，為MFCP與PC鑒別診斷的臨床難題提供了新思路及無創有效的定量手段，可作為傳統影像診斷模式的有力補充。本研究不足之處包括：(1)本研究為單中心回顧性研究、樣本量有限，需要進一步擴大樣本量及聯合多中心研究提高模型的診斷效能；(2)本研究僅在增強CT動脈期上分析切割圖像，采用多期圖像聯合建模及在MRI上進行是否會獲得更有利、更有價值的影像組學特征值得下一步研究；(3)本研究手動勾畫感興趣區存在一定的主觀性及不可避免的誤差而可能影響研究結果的精準性；(4)本研究僅采用一種機器學習模型，下一步將聯合多種機器學習模型進行研究進而提高其模型的鑒別效能。