調神平亢湯治療甲狀腺功能亢進癥失眠患者的臨床療效觀察

章美花， 陳彥靈， 林基偉， 吳海濱， 宋曉容， 程波敏， 汪棟材，

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是常見的引起睡眠障礙的原因，由于甲亢患者的甲狀腺激素水平升高，引起神經系統興奮性增高，導致睡眠潛伏期延長、難以維持睡眠和白天過度嗜睡[1]。甲亢引起的失眠一般表現為入睡困難、易醒早醒、甚則徹夜不眠等，且常伴有焦慮和抑郁狀態[2]，嚴重影響患者的身心健康和日常生活工作。目前西醫治療甲亢失眠以抗甲狀腺藥物聯合苯二氮?類藥物為主[3]，而服用鎮靜催眠藥會導致頭暈、嗜睡、乏力等不良反應，長期服用者會出現藥物依賴甚至成癮反應，同時還可引起相關的醫源性疾病。中醫藥治療甲亢失眠務求其本，協調陰陽，療效確切，且不存在藥物依賴、戒斷反應及影響患者日間正常工作和生活等問題。對于肝郁化火型甲亢失眠，本課題組汪棟材教授常采用全國名老中醫劉紹武先生所創的調神平亢湯[4]治療，療效顯著，可明顯改善患者的睡眠時間及煩躁、焦慮等癥狀，且不良反應少。基于此，本研究采用前瞻性的隨機對照臨床研究設計，觀察調神平亢湯治療肝郁化火型甲亢失眠患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2020年12月至2021年12月在深圳市中醫院內分泌科門診及住院部接受治療的78例確診為肝郁化火型甲亢失眠的患者為研究對象。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各39例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 ①甲狀腺功能亢進癥診斷參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥》[3]中的診斷標準。②失眠癥診斷參照中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組修訂的《中國成人失眠診斷與治療指南（2017年版）》[5]中的相關診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中失眠肝郁化火證的辨證標準：入睡困難，或寐而不酣，時寐時醒，或醒后不能再寐，重則徹夜不寐，伴煩躁易怒，口干口苦，大便秘結，舌紅苔黃，脈弦而數。

1.3納入標準①符合上述甲狀腺功能亢進癥和失眠癥診斷標準；②匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）≥7分[7]；③中醫證型為肝郁化火型；④年齡為18～60歲；⑤尚未進行抗甲狀腺藥物治療或確診甲亢后只使用甲巰咪唑治療；⑥近3個月內未予任何針對失眠的相關治療；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①所患失眠病程超過甲亢確診時間的患者；②其他疾病引起的繼發性失眠患者；③合并有嚴重的心、腦、肝、腎、血液等系統疾病以及甲亢危象的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤患有精神障礙類疾病的患者；⑥對本研究試驗藥物存在過敏或禁忌癥的患者。

1.5治療方法

1.5.1 基礎治療2組患者均給予基礎抗甲狀腺藥物治療及睡眠衛生教育，包括：①甲巰咪唑[8]（Merck KGaA有限公司生產，批準文號：國藥準字J20 171078；規格：10 mg/片），口服，每日20～40 mg（根據患者情況確定服用劑量），于早餐后服用一次。②治療期間，每天保持規律的作息時間，定時休息、準時上床、準時起床。③睡前4～6 h內不飲用咖啡、茶酒或吸煙等引起大腦興奮的物質。④睡前1 h內不看電子產品及過度用腦。⑤為住院患者營造舒適安靜的居住環境；居家患者臥室應保持適宜的溫度、濕度、光線以及相對安靜的狀態。⑥在治療期間，幫助患者調整心態，消除對失眠的恐懼，保持合理的睡眠期望，避免過度主觀的入睡意圖[9]。

1.5.2 對照組 在基礎治療的同時給予口服艾司唑侖片治療。用法：艾司唑侖片（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠生產，批準文號：國藥準字H33 020353；規格：1 mg/片），口服，每次1片，每日睡前30 min服用。療程為4周。

1.5.3 觀察組 在基礎治療的同時給予調神平亢湯[4]治療。方藥組成：柴胡15 g，黃芩15 g，黨參30 g，紫蘇子15 g，花椒10 g，甘草10 g，大棗10 g，生石膏30 g，牡蠣30 g，桂枝10 g，大黃10 g，車前子30 g。由深圳市中醫院智慧藥房提供免煎中藥顆粒。每日1劑，加開水約200 mL沖泡，分2次于早晚飯后半小時溫服，每次100 mL。療程為4周。

1.6觀察指標

1.6.1 睡眠質量評估 采用匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[7]評分評估患者的睡眠質量。該量表共有18個自評條目，包括主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能7個部分。每個部分按0～3計分，所得分數即為PSQI總分，總分范圍為0～21分，≥7分代表存在失眠。得分越高表示睡眠質量越差。觀察2組患者治療前后PSQI評分的變化情況。

1.6.2 焦慮/抑郁狀態評估 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評分評估患者的焦慮/抑郁狀態。SAS量表[10]與SDS量表[11]評分方法類似，均包括20個條目，各條目按4級評分。1分：表示沒有或很少時間有；2分：表示小部分時間有；3分：相當多時間有；4分：表示絕大部分時間有或全部時間都有。總分均為100分，＞50分代表患者存在焦慮/抑郁狀態，得分越高說明狀態越嚴重。觀察2組患者治療前后SAS評分和SDS評分的變化情況。

1.6.3 生化指標檢測 于治療前后，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，于深圳市中醫院檢驗科用化學發光法測定血清甲狀腺功能5項指標，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、三碘甲狀原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療前后血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標的變化情況，并隨時記錄服藥期間出現的不良反應。

1.7睡眠改善療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]。痊愈：患者的睡眠時間恢復至正常水平或維持在6 h以上，睡眠質量好，醒后精神充沛。顯效：睡眠情況明顯改善，與治療前相比，睡眠時間增加超過3 h，睡眠加深。有效：睡眠時間較治療前增加少于3 h，伴隨臨床表現減輕。無效：治療后失眠未見好轉或較前更嚴重。總有效率＝（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.12組患者基線資料比較治療過程中，2組患者均未出現病例脫落現象。觀察組39例患者中，男13例，女26例；年齡20～45歲，平均年齡（31.07±7.40）歲；甲亢病程1～12周，平均（6.46±2.72）周。對照組39例患者中，男11例，女28例；年齡23～49歲，平均年齡（33.92±6.81）歲；甲亢病程1～13周，平均（6.59±2.96）周。2組患者的性別、年齡及病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者睡眠改善療效比較表1結果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為89.74%（35/39），對照組為71.79%（28/39），組間比較，觀察組的睡眠改善療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組肝郁化火型甲亢失眠患者睡眠改善療效比較Table 1 Comparison of sleep improvement efficacy between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type [例（%）]

2.32組患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的PSQI、SAS、SDS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PSQI、SAS、SDS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對PSQI、SAS、SDS評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較Table 2 Comparison of PSQI，SAS and SDS scores between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s，分）

表2 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較Table 2 Comparison of PSQI，SAS and SDS scores between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.42組患者治療前后甲狀腺功能指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者血清TSH、T3、T4、FT3、FT4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清T3、T4、FT3、FT4水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對血清T3、T4、FT3、FT4水平的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），而2組患者治療前后血清TSH水平均無顯著性變化（P＞0.05）。

表3 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后甲狀腺功能指標比較Table 3 Comparison of thyroid function indexes between two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s）

表3 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后甲狀腺功能指標比較Table 3 Comparison of thyroid function indexes between two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.6安全性評價治療過程中，2組患者均未發生明顯的不良反應，且患者的血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標均無明顯異常變化。

3 討論

甲亢是指血液中甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，可導致全身多器官系統代謝亢進。隨著現代與日俱增的生活及工作壓力，甲亢的患病率逐年升高且發病年齡不斷前移。有研究表明，甲亢患者中A型人格特征[12]最常見，且中醫體質以氣郁質為主[12-13]。血液循環中增多的甲狀腺激素通過多種途徑引起神經系統興奮，導致了睡眠障礙的發生，并且會影響海馬的形態和功能，進而影響情緒，出現焦慮、易激動、精神過敏、緊張多慮、抑郁等癥狀[14-15]，給患者帶來了極大的痛苦。西醫治療甲亢失眠副作用大、不良反應多，而中醫通過整體診查和辨證論治，在治療甲亢失眠方面有獨特的優勢，能夠較好地改善患者睡眠質量，且副作用小，無戒斷癥狀。

甲亢引起的失眠屬于中醫“不寐”的范疇。本研究的受試者為甲亢初期伴發失眠的患者，甲亢初期以實證居多，多因情志內傷使肝失條達，氣郁化火，或飲食水土失宜，脾胃內傷，釀生痰濕，痰濕與氣滯互為因果，久則血行不暢，終致氣、血、痰壅滯于頸前而成癭病[16]。《太平圣惠方》云：“夫癭氣咽喉腫塞者，由人憂恚之氣在于胸膈，不能消散，搏于肺脾故也”[17]。可見本研究患者多因肝郁日久化火，致其疏泄與藏血功能失調，陰陽失衡，一則相火上亢，擾動心神，神魂不安于宅；二則氣血不調，心失所養，神不安舍；三則陽氣亢奮于外，不得潛藏，致使營衛交會紊亂，故而出現失眠多夢等癥狀。正如《黃帝內經·靈樞·太惑論》所言：“衛氣不得入于陰，常留于陽，留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹻盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣。”

本研究所用的調神平亢湯出自全國首批名老中醫劉紹武先生（以下尊稱劉老）。劉老精究《傷寒論》60余載，創立了三部六病學說，其中最關鍵的學術思想為整體氣血論，認為“機體的整體性表現在氣血，通過氣血的循行，達成機體的統一”[18]。劉老針對整體氣血的調節獨創了“協調療法”，與張仲景學術思想“和法”相對應。《素問·至真要大論》云：“必先五勝，疏其血氣，令其調達，而致和平。”本研究中，甲亢失眠患者為肝郁化火證，當從肝論治，肝主疏泄，主藏血，協調全身氣血的運行輸布，宜用“協調和解”之法。調神平亢湯是協調療法中的第一方，為情志失常所致的溢脈型失眠所創[4]。溢脈[19]指診脈時寸口脈在腕橫紋上可以摸到，甚者直達手掌大魚際部，多由惱怒憤郁傷肝、肝火上逆所致。故溢脈型失眠是由于情志失常引起機體氣血不調，陽不入陰所致的睡眠障礙，其中醫證候機理與肝郁化火型失眠如出一轍，故調神平亢湯同樣可以應用于此類失眠患者，治以疏肝瀉熱、鎮心安神。

調神平亢湯主要由柴胡、黃芩、黨參、紫蘇子、花椒、甘草、大棗、生石膏、牡蠣、桂枝、大黃、車前子等中藥組成，屬于柴胡類方，是由《傷寒論》柴胡加龍骨牡蠣湯去鉛丹、龍骨、半夏、生姜及茯苓，加入生石膏、紫蘇子、川椒、車前子以及甘草化裁而來。從配伍而言，柴胡輕清開郁結，黃芩苦寒瀉相火，兩者配伍，可條達氣郁，疏散郁熱，使氣機調暢、郁熱得消，則無上擾心神之患，故急躁心煩自除。生石膏助黃芩增強瀉熱除煩之力，且石膏尚能生津止渴，以除內熱煩渴。桂枝與花椒相須為用，外散少陽表郁，內入溫中降逆，且防石膏、黃芩寒涼傷胃，四藥相反相成。牡蠣咸寒質重，入心、肝、腎經，平肝潛陽，斂心神而止驚，使神志安則煩躁解。柴胡入肝經，紫蘇子入肺經，一左升一右降，使半表半里之邪有出路，如《傷寒論》所述：“上焦得通，津液得下，胃氣因合，身濈然汗出而解。”黨參與大棗配伍可安中健脾、養血安神，使中氣足則煩悶除，血氣足則神安，所以定大驚。柴胡與大黃、車前子配伍，既可透瀉少陽之邪，又可使二便通利，熱邪澀滯前后分消，使清陽得升，濁陰得降，則全身氣機調暢。甘草助黨參、大棗扶正，并能調和諸藥，且與桂枝相配，益心氣、溫心陽，扶正祛邪，使心神不為肝火所擾。諸藥并用，寒熱同調、升降并用、散收相配、補瀉兼施，達到四方同調、八方共治的功效，共奏鎮心安神、平肝潛陽、疏肝瀉熱之功效。

本研究結果顯示：治療4周后，觀察組的睡眠改善療效明顯優于對照組，且觀察組對匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）評分以及除促甲狀腺激素（TSH）外的甲狀腺功能指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；同時，2組患者在治療過程中均未發生明顯的不良反應，患者的血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標均無明顯異常變化。表明調神平亢湯能明顯提高肝郁化火型甲亢失眠患者的睡眠質量，緩解焦慮及抑郁情緒，改善患者的甲狀腺功能，具有較好的臨床療效和安全性。但由于本研究的樣本量較少、觀察時間較短，研究結論可能存在偏倚，且目前尚無相關的實驗研究去證實其作用機制，因此，確切的結論有待今后開展多中心、大樣本的隨機對照研究加以證實；同時，還需在今后的研究中進一步去探索其內在的作用機制，為中醫藥治療甲亢失眠患者提供科學的理論依據。