以心臟損害為主要表現的法布雷病1例報道

陳斌，鄭荔嫻，鄭妮冰，胡星星，許鑫，林皓平

法布雷病(Fabry disease，FD)是一種X染色體連鎖的罕見遺傳性溶酶體貯積病，由α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,α-GLA)基因變異導致α-半乳糖苷酶活性部分或完全缺乏，造成代謝底物三己糖酰基鞘脂醇(globotriaosylceramide-3, GL-3)及其衍生物脫乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)在不同組織和器官的細胞內大量堆積，出現皮膚、周圍神經、腎臟、腦、眼、胃腸道及心血管等多器官系統的損害。其中，心臟受累的特征表現為進行性心肌肥厚、心肌纖維化、心律失常和心力衰竭，稱為Fabry心肌病，具有心臟猝死的潛在風險[1]。現將筆者醫院收治的1例以心臟損害為主要表現的FD報道如下。

1 病例介紹

患者,男性，54歲，因“反復胸悶痛14 a”就診。緣于入院前14 a開始出現胸骨后悶痛，無放射至他處，無伴有出汗、瀕死感等，癥狀多于活動或勞累后出現，每次持續數分鐘至幾十分鐘不等，休息或含服“麝香保心丸”后可改善。6 a前開始多次就診筆者醫院，查肌酐、M蛋白、血尿輕鏈、血沉、自身抗體、尿蛋白陰性，肌鈣蛋白0.03～1.35 ng/mL(正常值<0.01)，N末端前體腦利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)為852.5～1 602 pg/mL。心電圖示竇性心律，左心室肥大，ST段壓低、T波雙向、深倒置(I、AVL、Ⅱ、Ⅲ、AVF、V3-6)(圖1A)；心臟彩色超聲(彩超)提示室間隔及左心室各壁增厚，以心尖部尤為明顯(2.19～2.21 cm)；左心房擴大伴二尖瓣反流+；主動脈瓣反流+；左心室舒張功能減退。冠狀動脈(冠脈)造影示左主干粗，前降支近段開口狹窄20%，前降支中段多發狹窄20%；回旋支近段多發狹窄20%，第一鈍緣支開口狹窄25%；右冠脈中段近端狹窄20%，其余部分及分支未見明顯狹窄。診斷：“肥厚型心肌病、冠脈粥樣硬化、高血壓病”，口服“阿司匹林、氯吡格雷、瑞舒伐他汀、雅施達、合貝爽”等藥物治療。3 a前再發胸悶、心悸就診，復查肌酐、腎功能正常，床邊心電圖提示心房顫動(房顫)(圖1B)；動態心電圖提示頻發房性期前收縮、短陣室速(4個心動周期)；心臟MRI平掃+增強示室間隔及左心室壁廣泛不均勻增厚(最厚約3.0 cm)，室腔縮小。增加“陣發性房顫、頻發房性期前收縮、短陣室速”診斷，加用“利伐沙班、倍他樂克”等藥物治療。18個月前癥狀再發，就診筆者醫院急診查肌鈣蛋白I為8.51 ng/mL，心電圖示房顫伴室性期前收縮，左心室肥厚，廣泛ST-T改變。予“硝酸甘油、可達龍”治療，胸悶痛癥狀較前緩解，復查心電圖示竇性心律，左心室高電壓，QTc間期延長，ST段壓低(Ⅰ、aVL、Ⅱ)，T波雙向、倒置、深倒置(Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3-V6)(圖1C)；心臟彩超提示室間隔及左心室各壁增厚較前進展(2.60～2.77 cm)(圖2)，冠脈造影示左主干粗，第一對角支開口狹窄30%，第二對角支開口狹窄40%，前降支遠段近端狹窄30%～40%，回旋支、右冠脈及其分支未見明顯狹窄(圖3)。左心室造影示心室下壁段、前側壁段肌小梁增粗突入心腔，舒張期心腔略呈芭蕾舞足樣改變(圖4)，前基底段、前側壁段、心尖段、下壁段、后基底段室壁運動正常。心臟MRI平掃+增強提示室間隔及左心室壁廣泛不均勻增厚，室腔縮小，為肥厚型心肌病(圖5)。于2020年11月行房顫冷凍球囊導管消融術，術后未再發胸悶、胸痛，心電監護未見房顫發作，復查肌鈣蛋白I較前明顯下降。隨后無明顯胸悶痛、心悸不適，規律服用“氯吡格雷、洛汀新、瑞舒伐他汀、曲美他嗪、倍他樂克”等治療，多次復診筆者醫院門診，監測肌鈣蛋白I波動于0.1～0.77 ng/mL，NT-proBNP 波動于472～1 319 pg/mL，腎功能、尿蛋白正常，心臟彩超提示心肌肥厚與前大致相仿，未再監測到房顫、室速發作。平素無少汗、無汗、周圍感覺疼、夜尿增多等表現。既往史：“高血壓病”病史24 a，脂肪肝，抗“甲狀腺功能亢進癥”藥物治療后(已停藥，甲功正常)。有“先鋒霉素”過敏史。家族史：父母已故，父親因“心臟病(具體不詳)”去世，母親因“高血壓病”去世，有1兄1妹，兄有“高血壓病、肥厚型心肌病”病史。

A：2016年首診心電圖；B：2018年首次監測到心房顫動；C：2020年心電圖。

圖2 超聲心動圖檢查

A：左頭位；B：右足位；C：右頭位；D：左前斜位。

圖4 左心室造影

A：T1-mapping測量值；B：T1-mapping偽彩圖。

查體：T 36.2 ℃，P 62 min-1，R 21 min-1，BP 105/60 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。神志清楚，顏面部皮膚可見散在色素痣，未見血管角質瘤，視力聽力正常，雙側瞳孔等大等圓，眼底正常，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性，甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心前區無隆起，心尖搏動位于左第五肋間鎖骨中線內0.5 cm，無抬舉感，無震顫，心相對濁音界無擴大。心率62 min-1，律齊，A2=P2，各瓣膜聽診區未聞及雜音，無心包摩擦音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝脾臟肋下未觸及，墨菲氏征陰性。腸鳴音無亢進或減弱，4次/分，四肢肌力、肌張力正常對稱，四肢感覺正常，病理征陰性。

2022年5月行FD篩查：Lyso-GL-3：5.69↑(<1.11 ng/mL)，α-GLA：0.71↓[2.40～17.65 μmol/(L·h)]。進一步行基因檢測發現GLA640-801G>Ap.? 半合子突變(圖6)，診斷FD明確。在心血管相關治療的同時，增加酶替代治療(阿加糖酶α，每2周1次)。

FD：法布雷病；GLA：半乳糖苷酶。

2 討 論

FD作為一種罕見的X染色體連鎖的遺傳性溶酶體貯積病，其確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預估患病率為1/100 000[2]。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院曾報道，我國終末期腎衰竭透析患者中FD患病率為0.12%[3]。美國血液透析患者中的患病率男性為0.21%，女性為0.15%；心臟病(含左心室肥厚和肥厚型心肌病)患者中男性為0.94%，女性為0.90%；腦卒中患者中男性為0.13%，女性為0.14%[4]。隨著心臟成像技術的進步和對心肌病認識的提高，高危患者中FD不再罕見，特別是在顯著心臟受累表現的患者中晚發型(非經典表型)或非典型FD[5]。迄今已發現了1 000多個GLA基因變異，并將其歸類為致病性、良性、無臨床相關性或意義不明[6]。我國臺灣地區通過對新生兒及特發性肥厚型心肌病患者篩查，發現臺灣地區FD心臟變異(IVS4+919G>A)的患病率很高(約1 600例男性中有1例)[7]。本例患者檢測出GLA c.640-801G>A p.?半雜合子突變，該變異也稱為IVS4+919G>A，即臺灣地區人群中高發突變位點，為剪切突變，該變異可能導致mRNA剪切信號的改變而影響酶活性[8]，該變異評級為致病變異。

中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南[9]指出，35歲以上表現為肥厚型心肌病的患者0.5%～1%為此病，且通常合并其他系統受累癥狀，推薦對該類型患者進行α-GLA活性測定及基因檢測。2020年，美國心臟協會/美國心臟病學會肥厚型心肌病指南[10]將FD心肌損害獨立于指南之外闡述。FD臨床表現多樣，累及多器官系統，最常見的受累器官系統是心臟(69%)、周圍神經(46%)、腎臟(45%)、眼睛(37%)、腦(34%)、皮膚(32%)、胃腸道(31%)和聽覺系統(19%)。其中，心臟受累常有以下特征：左心室肥厚的家族史(特別是沒有證據表明是男性遺傳)，心電圖短PR間期、心動過緩、房室傳導阻滯、二維超聲心動圖后壁整體縱向應變降低、輕至中度主動脈根部擴張、二尖瓣和主動脈瓣增厚伴輕中度反流、心臟磁共振成像示乳頭肌肥大、基底下外側延遲釓強化、T1 mapping值降低[1]。FD的病理學特征為溶酶體糖脂在組織中的聚集，光鏡下可見細胞胞漿內空泡樣改變，電鏡下可見相應組織細胞(如心肌細胞、腎小球臟層上皮細胞、皮膚汗腺等)胞質內充滿嗜鋨性“髓樣小體”，小體呈圓形或卵圓形，小體內部呈層狀，類似洋蔥皮或髓鞘結構[11]。除了合并多系統受累的典型FD外，還有比典型病例起病晚的、以首發原因不明左心室肥厚的非典型病例，尤其是男性。本病例僅累及心血管系統，表現為高血壓病、肥厚型心肌病、心律失常、心功能不全，心電圖、心臟彩超及心臟磁共振均未見典型表現，且未合并其他器官系統受累表現，屬于罕見病例。因此，基于FD心臟表現的多樣性及非特異性，對于年齡>40歲且家族背景不明的不明原因左心室肥厚患者，建議常規篩查α-GLA活性(男性)和GLA基因測序(女性)[12]。

FD的治療目標在于延緩疾病進展，改善生活質量，降低相關并發癥的發病率，延長患者的生存期。除累及各個器官系統的對癥支持治療外，其治療方法包括：(1)酶替代療法。酶替代療法通過外源性補充基因重組的α-GLA，替代患者體內酶活性降低或完全缺乏的α-GLA，促進GL-3的分解，減少GL-3和LysoGL-3在器官組織的貯積，減輕患者的疼痛程度，減少蛋白尿，并改善其他相應癥狀，阻止或延緩多系統病變發生[13-14]。酶替代療法藥物包括阿加糖酶β和阿加糖酶α。(2)分子伴侶療法。分子伴侶是一種口服小分子藥物，可選擇性、可逆性地與結構、功能有缺陷的α-GLA結合，穩定蛋白構象，幫助蛋白正確折疊以發揮正常功能，增加或恢復α-GLA活性，促進其運輸至溶酶體，以清除貯積的底物，因此又稱為酶增強治療[15-16]。目前臨床使用較多的是米加司他(migalastat，已在加拿大及歐洲等國家上市，暫未在我國上市)。另外底物減少治療、基因治療及基于mRNA治療等一些新的藥物或治療策略正在臨床試驗或研發中，有望為FD的治療提供新的方向[17]。