基于血小板相關參數及炎癥指標的logistic回歸模型對腸結核與克羅恩病的鑒別診斷價值

魏凱艷，劉益娟，王承黨

結核病(tuberculosis, TB)是由結核桿菌引起的傳染病。這些細菌一般感染肺組織，但也可感染肺外組織，腸結核(intestinal tuberculosis, ITB)是常見的肺外結核感染。克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是由免疫、環境和遺傳因素的相互作用引起的慢性炎癥性腸病[1]。因ITB和CD具有相似的臨床癥狀、內鏡及影像學表現，且CD尚缺乏診斷“金標準”，而ITB干酪性肉芽腫檢出率不高，兩者的鑒別診斷一直是發展中國家大多數臨床醫生面臨的難題。既往研究[2]指出，血小板相關參數在CD和ITB中具有一定的診斷效用。紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)已被明確與全身炎癥密切相關[3]。因此，筆者擬通過建立基于血小板相關參數及炎癥指標的logistic回歸模型，探討其鑒別ITB和CD的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2013年1月—2019年12月初次診斷為CD的患者55例。納入標準：診斷符合2012年炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[4]。排除標準：(1)合并心、肺、肝臟、腎臟、血液系統、神經系統或嚴重精神疾病、自身免疫系統疾病、腫瘤及感染性疾病等；(2)臨床資料不完整；(3)合并ITB。另收集同期就診的初次診斷為ITB患者55例。納入標準：(1)ITB診斷明確；(2)接受規范、足量、足療程的抗結核藥物治療，療程結束后繼續隨訪不少于12個月；(3)抗結核結束后至少1次復查腸鏡或膠囊內鏡潰瘍完全消失。排除標準：(1)合并心、肺、肝臟、腎臟、血液系統、神經系統或嚴重精神疾病、自身免疫系統疾病、腫瘤及感染性疾病等；(2)臨床資料不完整；(3)合并CD。本研究經筆者醫院倫理委員會批準，患者或家屬均知情同意。

1.2 資料收集 收集患者血小板相關參數：血小板計數[(platelet count, PLT)，正常參考值：(125～350)×109L-1]、平均血小板體積[(mean platelet volume, MPV)，正常參考值：7.0～12.0 fL]、血小板分布寬度[(platelet distribution width, PDW)，正常參考值：35%～71%]、血小板比積[(plateletocrit, PCT)，正常參考值：0.12%～0.35%]。炎癥指標：CRP(正常參考值：0～16 mg/L)、ESR(正常參考值：<42 mm/h)。血小板相關參數、ESR、CRP由本院檢驗科檢測，其中血小板相關參數使用血液學系統(ADVIA 2120i，德國西門子公司)檢測分析，ESR使用全自動血沉儀(Monitor-100型，意大利Sysmex公司)以Western方法檢測，CRP使用自動生化分析儀(vitros5.1FS automatic biochemistry analyzer，Johnson.Co.，Ltd.USA)以干化學法檢測。

1.3 統計學處理 采用 SPSS 25.0軟件進行數據統計。計量資料均呈非正態分布，以M(P25,P50)描述，采用 Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以n(%)描述，采用χ2檢驗。采用單因素及多因素二元logistic回歸評估ITB和CD的獨立鑒別因子，并構建logistic回歸模型。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，計算ROC曲線下面積(area under ROC，AUC)，評估鑒別模型的區分度和校準度。雙側檢驗，P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料比較 55例ITB中，男性35例，女性20例；平均年齡30歲(25.8，37.2歲)。55例CD中，男性37例，女性18例；平均年齡31.5歲(24.0，30.0歲)。2組患者的性別、年齡比較，差別無統計學意義(P>0.05)。

2.2 血小板相關參數及炎癥指標比較 ITB組患者的PDW高于CD組，PLT、PCT、CRP、ESR低于CD組，差別均有統計學意義(P<0.05)。2組患者的MPV比較，差別無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 2組患者血小板相關參數及炎癥指標的比較

2.3 ROC曲線評價PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鑒別ITB和CD的靈敏度和特異度 根據曲線坐標，分別求得各變量最高約登指數，獲得PLT、PDW、PCT、CRP和ESR的最佳截斷值為302.5×109L-1、43.2%、0.305%、28.9 mg/L和37.5 mm/h(表2)，據截斷值將此5個連續性變量轉變為二分類變量后納入二元logistic回歸分析。

表2 PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鑒別ITB和CD

2.4 臨床鑒別模型的建立 根據單因素二元logistic 回歸分析(表3)，PLT、PDW、PCT、CRP和ESR鑒別ITB和CD具有統計學意義。將以上 5個指標納入多因素二元logistic回歸分析(表4)，PDW越高、PLT越低、ESR越低，診斷ITB可能性越大，差別具有統計學意義。由此構建回歸方程：logit(P)=1.238-1.199×PLT+0.879×PDW-1.579×ESR。ROC曲線分析顯示，基于logistic回歸分析構建的臨床模型鑒別ITB和CD的AUC為0.806[95% CI為0.723～0.889，P<0.001]，提示該模型具有良好的預測價值(圖1)。當取最佳截斷值0.463時，敏感度為74.5%，特異度為78.2%。臨床鑒別模型的校準度：通過Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗來評價臨床鑒別模型的校準能力，其中Hosmer-Lemeshowχ2=0.830，P=0.975>0.05。繪制校準圖形(圖2)顯示，期望值曲線與實測值曲線較為接近，均提示鑒別模型具有較好的校準能力。

表3 ITB和CD基于血小板相關參數及炎癥指標的單因素二元logistic回歸分析

表4 ITB和CD基于血小板相關參數及炎癥指標的多因素二元logistic回歸分析

圖1 基于血小板相關參數及炎癥指標的logistic回歸模型的ROC曲線

圖2 基于血小板相關參數及炎癥指標logistic回歸模型的模型校準

3 討 論

ITB好發于亞洲國家，以中國和印度為主；而CD好發于歐美國家。由于近年來我國居民生活水平提高，生活方式多樣化，飲食結構改變，導致我國CD發病率逐年上升。因兩者具有諸多相似的臨床、影像學和內鏡特征，導致部分患者被誤診。而CD和ITB的治療和預后差別較大[5-6]，從某種程度來說，ITB誤診為CD將導致更不好的結局，因為激素、免疫抑制劑等加重ITB[7]；相反，將CD誤診為ITB可能使CD患者暴露于抗結核藥物的潛在副作用中，并延誤CD的治療。

由于血小板相關參數和炎癥指標不具有診斷特異性或部分患者以上指標在正常參考范圍內，因此臨床醫生時常忽略血液學指標對于鑒別ITB和CD的價值，致力于建立基于臨床、內鏡及病理特點的鑒別診斷評分系統或者模型[8-9]。而2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識在CD診斷標準部分增加了實驗室檢查，提出運用血常規、CRP、ESR、血清白蛋白等評估CD患者的炎癥程度和營養狀況，提示血液學指標在CD中有一定的診斷效用[10]。ITB患者也可表現為與CD相似的實驗室檢查結果。因此，血小板相關參數及炎癥指標作為常規血液學參數，是否可以綜合利用，為客觀協助ITB和CD的鑒別診斷值得探討。

已有研究[11]發現，血小板在傷口愈合、免疫防御和炎癥領域的新作用。血小板不再僅僅被視為血栓形成和止血的關鍵因素。在感染部位，血小板是第一個被募集到血管內皮的細胞，血小板黏附在內皮或內皮下間隙，調節細胞黏附和外滲，促進炎癥細胞的募集，包括單核細胞、中性粒細胞和內皮細胞。當這些細胞被激活時，合成并釋放大量促炎性細胞因子和趨化因子[12]，并通過產生抗炎介質調節炎癥反應[13]。另外，血小板可表達9種 Toll樣受體，具有自噬能力，可將異物抗原加工處理并提呈給其他免疫細胞，血小板在血液中以調控的方式釋放微粒，這些微粒包括miRNA、mRNA、酶、蛋白質和小分子顆粒等，發揮了重要的免疫功能[14]。因此，許多研究在炎癥性腸病中描述了血小板相關參數的變化[15]，包括MPV的下降及PLT、PDW、PCT的升高；也有研究[2]在ITB患者中發現PLT升高，并且發現活動性CD患者PLT高于ITB。本研究與此一致，可能是由于血小板不僅在CD的炎癥反應過程發揮了重要作用，同時也參與CD的免疫反應。既往研究[16]指出，CRP、ESR隨炎癥性腸病的活動而升高，其與結核的疾病活動亦相關，但未發現ESR和CRP在CD與ITB中的差別[17-18]。既往研究[2]顯示，PLT、RDW、MPV、CRP和 ESR的ROC曲線在區分活動性CD和ITB中均無意義。

本研究成功建立了基于血小板相關參數及炎癥指標的logistic回歸模型。logistic回歸模型綜合考慮多個自變量對因變量的影響，篩選出疾病的危險因素，利用數學模型可以更客觀、準確地運用某些指標對ITB和CD進行鑒別診斷。筆者通過 logistic二元回歸分析發現，PLT、PDW和ESR在ITB和CD的鑒別中為有意義的變量，基于這三者構建了回歸模型，該模型鑒別ITB和CD的AUC為0.806，區分度和校準度均較高，在CD與ITB的鑒別診斷中有一定的臨床意義。