術前營養對老年口腔鱗狀細胞癌患者預后的影響

王曉敏，林曉珂，施晴誼，周偲偲，莫佳麗，何保昌

口腔癌是指發生在口腔的惡性腫瘤總稱，大約90%為鱗狀細胞癌[1]。近年來，口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)的診療技術取得了很大進展，但其預后并未得到明顯改善，其5 a 生存率仍在50%左右[2]。老年患者是OSCC的高發人群，占總發病人數的40%～60%[3]。由于身體機能降低、一般情況變差，老年患者術后易出現預后不良[4]。研究表明，癌癥患者全身營養狀況與術后并發癥及生存率息息相關[5]，合理的營養支持有利于改善患者預后[6-7]。目前，血清白蛋白(serum albumin, ALB)、預后營養指數(prognostic nutritional index, PNI)和老年營養風險指數(geriatric nutritional risk index, GNRI)等營養指標已被用于評估喉癌、結直腸癌[8]、肝癌[9]等癌癥患者的預后，且預測性能較好。本研究以≥60歲術后OSCC患者為研究對象，探討老年OSCC患者的預后與ALB、PNI、GNRI之間的關系，旨在為提高OSCC老年患者的預后提供新的思路與依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013年11月—2019年11月在福建醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科確診的老年OSCC患者477例，男性259例，女性218例，年齡(69.03±6.67)歲(60～90歲)。納入標準：(1)經手術或活檢取得組織標本，病理確診為原發性口腔癌；(2)年齡≥60歲；(3)福建本地居住>10 a。排除標準：(1)繼發性口腔癌、代謝性疾病及病情危重、全身營養狀態疾病、無法清晰回答問題者；(2)既往有放療或化療史，或術前3個月內服用抗生素等藥物者；(3)身高、體質量、血液信息不完整者。本研究經福建醫科大學倫理委員會([2011]福醫倫理審字第(53)號)以及福建醫科大學附屬第一醫院倫理委員會(閩醫大附一倫理醫技審[2015]084-1號)審批同意，調查對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 調查方法 經統一培訓的調查員采用調查表對患者進行流行病學面訪調查。調查內容包括：一般情況(年齡、性別、文化程度、職業、居住地、身高、體質量、吸煙史、飲酒史、口腔衛生狀況、腫瘤家族史等)、患者在院診治情況(口腔癌確診時間、腫瘤部位、TNM分期、組織學分級等)、既往病史(高血壓病、糖尿病病史)、治療情況(手術、放療、化療等)以及術前營養指標等。

1.2.2 術語及定義 (1)ALB是臨床上常用的生化指標，推薦范圍為40～55 g/L，<40 g/L為營養不良。(2)PNI是一種綜合性營養評價指標。利用X-tile軟件尋找PNI的最佳截斷點，并根據最佳截斷值將患者分為高水平組和低水平組。(3)GNRI 是臨床上常用的一種簡單客觀的營養評估工具。理想體質量由洛倫茲公式計算得出，當患者體質量超過理想體質量時，設定實際體質量/理想體質量為1。根據文獻[1]將患者按GNRI值分為兩組：>98為正常組，≤98為營養不良風險組。

PNI=ALB(g/L)+0.005×淋巴細胞(計數/μL)

GNRI=1.489×ALB(g/L)+41.7×(實際體質量/理想體質量)

男性體質量=身高-100-[(身高-150)/4]

女性體質量=身高-100-[(身高-150)/2.5]

患者出院后，采用前瞻性隨訪研究的方法，以電話調查的方法進行隨訪。每6個月收集1次信息，電話隨訪以1周內連續3次不同時間隨訪失敗定為失訪，失訪、死于其他疾病或隨訪截止時間仍存活者視為截尾數據。隨訪截止時間為2021年8月7日，共收集病例477例，截尾數據367例，其中失訪42例，死于其他疾病20例，共隨訪19 604.8人月。研究終點是疾病特異生存率(disease specific survival，DSS)，定義為僅與OSCC相關的死亡事件。

1.3 統計學處理 對收集的資料進行統一編碼后，采用EpiData 3.1軟件建立數據庫，對數據進行雙核錄入，并用R語言(3.6.3版本)對數據進行分析處理。生存分析采用log-rank檢驗進行處理。采用單因素和多因素Cox比例風險模型計算危險比(hazard ratio, HR)和95%置信區間(confidence interval，CI)。利用赤池信息準則(Akaike information criterion, AIC)、一致性指數(Harrell’s C-index, C)、Somer’s D以及似然比(LRχ2)評估不同營養標志物的多變量回歸模型的鑒別能力。AIC值越低，模型擬合度越好，一致性指數、Somer’s D以及LRχ2越高，回歸模型的預測能力越強。所有P值均為雙側概率檢驗，P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 患者的人口統計學和臨床特征見表1，單因素Cox分析結果顯示，T分期、N分期、有無復發轉移均是OSCC患者預后的影響因素，年齡、性別、吸煙、飲酒、治療方式、復發轉移對預后無顯著影響。

表1 患者的特征和單因素生存分析結果

2.2 OSCC患者預后單因素和多因素Cox回歸分析 通過單因素Cox回歸模型與log-rank檢驗，調整可以混雜因素(年齡、性別、文化程度、職業、居住地、體質量指數、吸煙史等)的單因素Cox回歸分析結果顯示，ALB≥40 g/L、PNI≥35.71、GNRI>98與OSCC預后呈顯著負相關(P<0.05，圖1)。

ALB：血清白蛋白；PNI：預后營養指數；GNRI：老年營養危險指數。A:ALB;B:GNRI;C:PNI。

在單因素分析的基礎上，將ALB、PNI及GNRI 3個營養指標分別進行多因素逐步回歸分析，構建不同的Cox多因素回歸模型(模型2～4)。與ALB< 40 g/L比較，≥40 g/L的患者死亡風險降低38%(HR=0.62，95%CI=0.40～0.97)；PNI較高(≥35.71)的患者死亡風險降低54%(HR=0.46, 95%CI=0.27～0.80)；高水平GNRI(>98)的患者死亡風險降低40%(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)。與多因素模型1(基礎多因素模型，僅調整年齡、性別等基線特征)比較，構建的Cox模型具有較好的預測性能(模型2：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.51；模型3：C-index=0.78, Somers’ D=0.56，LRχ2=67.80；模型4：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.33)(表2)。

表2 OSCC患者預后單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 高血壓病、糖尿病分層下的營養指標與OSCC患者的預后關系 采用Cox模型分析在有無高血壓病及糖尿病的情況下，ALB、PNI、GNRI與OSCC患者預后的關系。在調整年齡、性別、職業及文化程度等一般情況以及治療方式、TNM分期等臨床特征等因素后，無論有無高血壓病史，較高水平的PNI與降低OSCC死亡風險總是存在關聯(無高血壓病史：HR=0.50，95%CI=0.25～0.98；有高血壓病史：HR=0.23，95%CI=0.08～0.67)；而較高水平的PNI與有無糖尿病史的OSCC患者的預后之間差別無統計學意義。此外，本研究尚未觀察到營養指標ALB和GNRI在高血壓病及糖尿病分層下與OSCC患者的預后之間存在關聯(表3)。

表3 高血壓病史、糖尿病史分層下營養指標與OSCC患者的預后關系

3 討 論

研究發現，術前營養不良與手術風險的增加及住院時間延長有關，可增加老年人的發病率和死亡率[10]。包括ALB、PNI和GNRI在內的營養指標已被用于評估喉癌、結直腸癌、肝癌等癌癥患者術后的營養狀況[11]。本研究探討了ALB、PNI、GNRI的術前水平與老年OSCC患者術后的預后結局之間的關聯，并評估了三者的預后性能。

ALB是人血漿中的主要蛋白，可以穩定細胞生長和DNA復制，緩沖生化反應，維持性激素穩態，在多種生理和病理過程中發揮作用[12]。此外，ALB還是評估營養狀況的重要指標。已有研究表明，低水平的ALB是OSCC預后不良的一個獨立危險因素[13]。本研究結果與之一致。PNI是根據ALB和淋巴細胞總數計算而來，淋巴細胞作為重要的免疫細胞，在免疫檢測腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移中發揮著關鍵作用。故PNI水平能同時反映癌癥患者的營養、免疫和炎癥狀況。在數據統計階段，采用X-tile軟件根據PNI的最佳截斷值將研究對象分為高水平組(≥35.71)與低水平組(<35.71)。多因素Cox比例風險模型分析結果表明，治療前，高水平PNI是OSCC預后的獨立保護因素(HR=0.46，95%CI=0.27～0.80)，這與最近的一項薈萃分析[14]關于術前低PNI是老年鼻咽癌預后的不良因素的結論一致。SUGAWARA等[15]和TAKAHASHI等[16]的研究也發現，術前低PNI的高齡胃癌患者具有更差的預后。GNRI是將ALB、身高和體質量等營養狀況的客觀指標結合在一起的另一營養預測指標，由營養風險指數(nutritional risk index，NRI)演變而來，尤其適用老年患者的預后研究。本研究發現，高水平GNRI的OSCC患者，死亡風險顯著降低(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)，這與先前在食管癌[17]、非小細胞肺癌[18]的相關研究結果相似。OSCC患者由于咀嚼、吞咽困難等原因，攝取食物不便，影響營養物質的攝入吸收，其營養風險可能更高。而老年患者由于身體機能差，機體免疫力及抵抗力水平下降，且可能合并高血壓病、糖尿病等多種基礎疾病，在治療前更易發生營養不良的情況[19]，進而影響其預后的生存質量。

高血壓病和糖尿病作為老年人群中患病率較高的疾病，與營養不良的發生關系密切[20-21]。合并高血壓病或糖尿病可能使老年腫瘤患者的生存率下降。然而，本研究尚未觀察到高血壓病及糖尿病患者ALB、PNI和GNRI等營養指標與OSCC 預后有更明顯的關聯，可能與樣本量較小有關。可見，ALB、PNI和GNRI與合并有高血壓病或糖尿病的老年OSCC患者預后間的關系仍需在更大人群的長時間隨訪中進一步驗證。

本研究結果顯示，ALB、PNI和GNRI等營養指標在術后老年OSCC患者中具有良好的預測價值，提示通過3個營養指標進行預測是一種方便易行的方法，可作為術后老年OSCC患者生存的有效預測指標，對于老年OSCC患者個體化臨床治療中綜合營養狀況的評估具有重大意義。本研究仍存在一定局限性：首先，病例僅來自福建醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科，數據的選擇偏倚難以避免；其次，樣本量相對較小，在將來的研究中應適當增加樣本量并進行多中心驗證，以得出更準確且更適于推廣的研究結果。

致謝：感謝福建醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科的林李嵩、邱宇和施斌主任在資料收集方面所提供的幫助！感謝鄧青榕在論文選題、設計、結果分析、論文撰寫和修改方面所提供的指導和幫助。