甲酰肽受體結構研究獲進展

近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組與趙強研究組在FPR結構研究中取得重要進展，解析了FPR2分別與Aβ42和甲酰化humanin結合的兩個復合物電鏡結構，并利用功能實驗對配體結合模式和受體功能調控機制進行研究，首次在原子水平闡釋了FPR2介導Aβ42神經損傷和humanin神經保護的分子機理。此外，研究團隊還測定了FPR1和FPR2分別與不同甲酰肽結合的復合物電鏡結構，揭示了這兩種FPR的配體選擇性機制。上述研究為探索FPR在AD和其他炎癥疾病中的重要作用提供了關鍵依據，將有助于相關疾病的藥物開發。4月1日，相關研究成果以Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42and neuroprotection by humanin為題，發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。

甲酰肽受體（Formyl peptide receptor，FPR）屬于G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）超家族，這類受體在免疫反應初期識別來自病原體或受損組織的危險信號（如細菌或線粒體釋放的甲酰肽等），使中性粒細胞發生遷移和浸潤。人體內包含三種FPR（FPR1-3）。其中，FPR1和FPR2與炎癥、多發性硬化癥及神經退行性疾病等密切相關。阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的主要病理特征之一是位于大腦皮層和海馬區神經元外的老年斑（senile plaques，SP），老年斑主要由b淀粉樣蛋-42（Aβ42）構成，以往研究發現Aβ42可通過與FPR2結合介導其細胞毒性。此外，FPR2還可作為神經保護肽humanin的受體，這種神經保護肽可避免神經細胞遭受Aβ42的損傷。這表明FPR2在AD的發生發展中發揮重要作用，但相關分子機制尚不清楚。

FPR2與Aβ42的復合物結構顯示，Aβ42的N端區域在與FPR2的結合中發揮主要作用，其頭部伸入到FPR2跨膜結構域的結合口袋中，與跨膜螺旋形成極性作用；尾部通過疏水作用與受體的胞外側區域結合。Aβ42的C末端則主要通過穩定N端區域的構象，協助其與受體結合。進一步的功能研究發現，FPR2與Aβ42作用界面上的關鍵氨基酸突變后，受體被Aβ42激活的能力顯著下降，這說明FPR2與Aβ42的正確識別對于受體功能至關重要。Aβ42在體內以多種構象狀態存在，上述研究表明，只有當Aβ42具有某一種特定構象時才能激活FPR2，從而引發炎癥反應和神經毒性，這為闡明FPR2在AD病程中發揮病理功能的分子機制奠定了結構基礎。

神經保護肽humanin可保護神經細胞免受Aβ42誘導的神經凋亡。此次，研究發現，humanin與Aβ42在FPR2中的結合位點大部分重合，但humanin與受體形成的作用力更強，這使其可通過占據結合位點有效地阻斷Aβ42與受體的結合，從而抑制炎癥反應和細胞內Aβ42的纖維化聚集。這為闡釋humanin發揮神經保護作用的分子機制提供了重要依據。

FPR1與FPR2通過與細菌或線粒體來源的甲酰肽結合，在宿主防御和炎癥反應中發揮重要作用，但這兩種FPR對甲酰肽的識別具有極強的特異性。FPR1選擇性地識別分子量較小的短鏈甲酰肽，而FPR2傾向于結合分子量較大的長鏈甲酰肽。比較FPR1和FPR2與不同甲酰肽的復合物結構，發現兩種受體的配體結合口袋內的電荷差異以及受體胞外區域的開放程度決定配體的選擇性。與FPR1相比，FPR2胞外區域的開口更大，為其結合分子量較大的多肽及蛋白質配體提供了充足空間，使FPR2成為迄今為止發現的配體最為多樣化的GPCR。

該研究系統地剖析了甲酰肽受體對多種不同類型配體的特異性識別機制，闡明了FPR在炎癥和神經退行性疾病中的調控機制，將助力新型疾病治療策略的開發。

研究工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、中科院和上海市科學技術委員會等的支持。中國科學院大學杭州高等研究院科研人員參與研究。

（上海藥物研究所）