遵循指南，規范心力衰竭伴合并癥的藥物治療

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

心力衰竭是多種心血管疾病的嚴重階段和終末階段，患者常常合并一種或多種疾病，特別是冠心病、高血壓、糖尿病、腦血管病等疾病。臨床實踐表明，當心力衰竭與合并癥共存時，心衰與合并癥之間相互影響，形成惡性循環，嚴重影響心力衰竭的預后。因此，早期識別并評估、科學合理地做好心衰合并癥的管理有助于改善心衰患者預后、癥狀及生活質量。為此，近些年來國內外心力衰竭指南均對心力衰竭伴合并癥進行規范性管理，尤其是藥物的應用。遺憾的是，有的醫生在心力衰竭診治過程中未及時學習指南，藥物應用不合理，導致心衰治療不規范，使患者再入院率增加，嚴重影響心衰患者預后。

病例

記得這是半年前的事情，筆者受邀到一個社區醫院會診3個患者，其中有一例是慢性心衰患者。這個患者因心力衰竭多次到大醫院急診科留觀或到社區醫院住院治療。該患者屬于心臟射血分數降低心力衰竭。男性，71歲，高血壓20年、心力衰竭3年、冠心病3年。20年前體檢無意中發現高血壓，當時血壓150/90mmHg，無任何癥狀，未服用降壓藥物治療。以后多次測量血壓均在140-160mmHg/80-100mmHg，因無癥狀，血壓也不太高，故沒有服用任何降壓藥物治療。5年前，該患者活動后感覺心悸、頭暈、頭疼，到醫院測量血壓180/100mmHg，醫生給予拜新同、纈沙坦，血壓控制滿意，患者無頭暈、頭疼癥狀。3年前在活動后感到心悸、胸悶、氣短，下肢水腫，到醫院檢查心電圖多導聯ST-T缺血性改變，心臟超聲心動圖示LVEF50%，做生化檢查低密度脂蛋白膽固醇偏高，診斷高血壓、冠心病、心力衰竭。醫生給予服用拜新同、纈沙坦、魯南欣康、雙氫克尿塞、阿司匹林、復方丹參滴丸治療。三年來，該患者因心絞痛發作而多次到某三甲醫院急診科看病，做多次心電圖均示心臟多導聯ST-T缺血性改變，心肌酶譜均正常，BNP高，按高血壓、冠心病、心力衰竭留觀，給予吸氧、愛倍擴張血管、呋塞米利尿治療，病情穩定后轉至社區醫院治療。三年來多次做心臟超聲心動圖檢查，心臟射血分數逐漸下降LVEF50%→LVEF46%→LVEF40%→LVEF35%，為此，近半年來醫生給予其地高辛半片/日。但服地高辛后該患者仍有心絞痛發作，其誘因與情緒、勞累有關，每一次發病均加重心衰，并多次到社區醫院住院治療。此次患者因與他人生氣后發作心絞痛，自行含服硝酸甘油后心絞痛緩解，但仍感到胸悶、氣短、心悸，由家人呼叫120送到某大醫院急診科。急診科醫生檢查排除急性冠脈綜合征，診斷高血壓、冠心病、心功能不全。因急診科無留觀床，轉至社區醫院住院治療。經社區醫院醫生給予吸氧、硝酸甘油靜點、呋塞米利尿、地高辛強心等治療，心絞痛及心力衰竭得以控制。當筆者為他檢查時，發現患者平臥位，口唇輕度紫紺，心界左下擴大，心率76次/分、率齊，P2＞A2，肝劍突下4cm，質軟，肝頸靜脈返流征陽性，雙下肢輕度水腫。筆者問社區醫生，該患者屬于收縮功能低下心力衰竭，為什么沒有服用β受體阻滯劑及螺內酯？該醫生告訴筆者，患者平素心率70次/分左右，已經服用了地高辛，如果再服用β受體阻滯劑，可能會使患者心率降得太低，反而加重心衰?；颊咭呀浄美i沙坦，如果再服用螺內酯，擔心會導致其血鉀高。筆者告訴該醫生，ACEI/ARB、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）的三聯療法被推薦作為HFrEF的基礎治療，也被稱為治療HFrEF的黃金三角。黃金三角已被證明可以提高HFrEF患者的生存率，降低心衰住院風險，并減輕患者的癥狀。近些年來，隨著心衰治療藥物的進展，臨床發現血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的一種藥物沙庫巴曲纈沙坦能夠改善HFrEF患者的預后、生存質量及癥狀，此外還能減少患者對袢利尿劑的需求。因此，指南一致推薦血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）代替ACEI作為HFrEF一線治療。當前ARNI、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）的三聯療法已經被國內外指南一致推薦作為HFrEF的基礎治療。其臨床效果遠遠優于以往的黃金三角。β受體阻滯劑已被證明可以改善HFrEF患者的預后及癥狀，一旦癥狀性HFrEF診斷成立，在臨床穩定、血容量正常的患者中，應從低劑量開始啟用β受體阻滯劑，并逐漸增至最大耐受劑量，其治療目標劑量為心率不低于55次/分。MRA具有防止心肌纖維化與心室重塑、抗心律失常作用，能有效減少心衰患者的住院率及死亡率。腎功能受損和血鉀濃度＞5.0mmol/L的患者應慎用MRAs。根據患者情況，筆者建議應用ARNI、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）的三聯療法治療心衰，停用拜新同、纈沙坦、地高辛及復方丹參滴丸，并應用阿托伐他汀控制血脂，繼續服用魯南欣康、雙氫克尿塞及阿司匹林。針對社區醫生提出的為什么停服地高辛的問題，筆者告訴他們，該患者一直是竇性心律，目前主張在三聯療法應用后心力衰竭仍未得以控制情況下才考慮應用地高辛。如果患者是快速心房顫動，應用地高辛是絕對適應證。筆者還告訴他們，該患者心電圖多導聯ST-T缺血性改變，伴心絞痛，建議心力衰竭控制滿意后做冠狀動脈造影，依血管情況考慮是否行血管重建術。此外，目前對于HFrEF治療提倡四聯療法，HFrEF患者無論糖尿病狀態如何，除了最佳藥物治療（ARNI、β受體阻滯劑和MRA）之外，推薦使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2），四聯療法可以明顯降低心衰死亡率，減少心衰惡化反復住院，改善心衰癥狀，提高患者的生活質量。由于我國醫保目前沒有批準SGLT2應用于非糖尿病心衰患者，故暫時不考慮該患者應用SGLT2。一個月后，患者心功能明顯好轉，LVEF52%，也未再發生心絞痛?；颊叩酱筢t院做冠狀動脈造影示左前降支及右冠狀動脈近端狹窄90%，放置支架各一個。目前患者一直在筆者門診隨訪，未再發作心絞痛，心臟射血分數61%。

教訓

（1）該患者是典型HFrEF，由于醫生對于β受體阻滯劑、MRA及地高辛存在應用誤區，未能及時應用金三角，導致心衰控制不滿意。金三角是以往國內外指南一致推薦治療HFrEF的基礎藥物。

（2）近些年來地高辛治療心力衰竭的地位已明顯降低。在《洋地黃類藥物臨床應用中國專家共識2019》中對洋地黃類藥物的臨床應用給出了推薦：心衰：①應用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續有癥狀的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；②心衰癥狀嚴重的HFrEF患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風險（Ⅱa，B）。房顫：地高辛可用于房顫患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

（3）HFrEF合并高血壓，不宜服用拜新同，可以加重心衰。如果必須應用鈣拮抗劑降低血壓，在沒有液體超負荷的情況下，可以服用氨氯地平或非洛地平。

（4）他汀類藥物應用。一般來講，對于單純心衰患者不主張服用他汀類藥物，如果心衰合并冠心病必須服用他汀類藥物。

（5）該患者三年來多次發作心絞痛，心電圖示多導聯ST-T缺血性改變，而且發作心絞痛還加重心衰。因此，對于這類患者應盡早、盡快做冠狀動脈造影，行血管重建術，可以大大改善患者預后。

遵循指南，規范心力衰竭伴合并癥藥物治療

射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）是慢性心力衰竭的主要類型之一，長期規范的藥物治療是管理基石。近年來，隨著血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）藥物的涌現，心衰指南推薦的治療方案發生了重大改變，心衰治療的基石從“金三角”轉變成了“新四聯”。即：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體阻滯劑（MRA）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。近年來，國內外急慢性心衰治療指南中，ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA和SGLT2i均獲得了I類推薦。指南建議所有無禁忌證的HFrEF患者盡快使用這四類藥物，并逐步滴定至目標劑量。

①心衰合并冠心病：心力衰竭患者常常合并一種或多種合并癥。β受體阻滯劑是HFrEF合并CAD患者的主要治療藥物，具有預后獲益。因為β受體阻滯劑的負性肌力作用可能誘發和加重心衰，治療心衰的生物學效應需持續用藥2-3個月才逐漸產生，故起始劑量須小，每隔2-4周可劑量加倍，逐漸達到指南推薦的目標劑量或最大耐受劑量，并長期使用。靜息心率不低于55次/分的劑量為β受體阻滯劑應用的目標劑量或最大耐受劑量。HFrEF患者一旦開始應用β受體阻滯劑，就不應隨意停用，尤其不能突然停藥，如果突然停藥，可能導致患者病情惡化。對于心率≥70b.p.m且為竇性心律的患者，應考慮將伊伐布雷定作為β受體阻滯劑（存在禁忌證時）的替代藥物。使用了β受體阻滯劑和/或伊伐布雷定仍有心絞痛的心衰患者，可考慮使用曲美他嗪和其他抗心絞痛藥物。如果仍有心絞痛發作，建議做血管造影術，適合做血運重建術的患者應及時做。心衰患者應謹慎使用短效硝酸酯類藥物，以免導致低血壓。地爾硫?和維拉帕米應禁用。

②心衰合并高血壓：接近2/3的心力衰竭患者有高血壓病史。正常血壓和高血壓患者的HFrEF治療是相似的。HFrEF患者中，首先推薦應用ACEI（不能耐受者可使用ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，也可聯合應用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑。如血壓仍不達標，需要加用CCB時，在沒有液體超負荷的情況下，推薦應用氨氯地平、非洛地平。氨氯地平和非洛地平已被證明在HFrEF患者中是安全的，可考慮使用。禁用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和中樞作用藥物。應排除繼發性高血壓的病因，例如腎血管或腎實質疾病、原發性醛固酮增多癥和阻塞性睡眠呼吸暫停；如果繼發性高血壓確診，則考慮進行相應治療。心衰合并高血壓患者降壓藥物選擇包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCB和利尿劑在內的抗高血壓藥物均可以根據患者具體情況選擇應用，可以降低心衰的發生率。降低血壓也可以減輕左心室肥厚，ARB、ACEI和CCB能夠更好地使左心室肥厚消退。而對于存在左心室肥厚且前負荷儲備有限的HFpEF患者，應避免低血壓。HFrEF和HFpEF的血壓目標均不確定，應根據患者的年齡以及合并癥情況進行個體化管理。

③心衰合并卒中：心衰合并房顫（包括陣發性房顫）患者的CHA2DS2-VASc評分至少為1分，因此有抗凝指征。對于沒有陣發性房顫病史、竇性心律的HFrEF患者，常規抗凝缺乏證據支持。然而，對于伴有慢性冠脈綜合癥或外周動脈疾病、卒中風險高且無重大出血風險的患者，可考慮使用低劑量利伐沙班。有明顯腦室內血栓或血栓形成風險高的患者，例如有外周栓塞病史的患者或部分圍產期心肌病或左心室致密化不全患者，應考慮抗凝治療。

④心衰合并房顫：房顫合并射血分數降低的心衰（HFrEF）在臨床中較為常見，二者具有很多共同的危險因素，合并存在往往使患者的預后更差，需要積極治療。房顫合并HFrEF的綜合治療策略，包括抗凝、節律控制、心室率控制、危險因素控制和生活方式干預、最大可耐受劑量的心衰標準治療等?；贑HA2DS2-VASc評分進行口服抗凝治療，應用藥物控制心室率，必要時進行心臟復律。房顫合并心衰進一步增加血栓栓塞并發癥風險。根據CHA2DS2-VASc評分，大多數房顫合并心衰的患者存在維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑（DOAC）抗凝指征，除非有禁忌證。除中重度二尖瓣狹窄和機械瓣置換術后患者，其余心衰合并房顫患者進行抗凝治療時，直接口服抗凝藥（DOACs）優于VKAs（Ⅰ）。建議因陣發性房顫或持續性房顫引起心衰加重者，進行導管消融治療（Ⅱa）。CHA2DS2-VASc 1分的男性和2分的女性，應長期口服抗凝藥物，以預防卒中（Ⅱa，B）。房顫合并HFrEF患者，如有中高卒中風險，且長期口服抗凝禁忌，應考慮進行左心耳封堵。

⑤心衰合并慢性冠脈綜合征（CCS）：伴糖尿病或多支血管病變患者CABG應作為再血管化治療措施，PCI應作為CABG的替代治療措施，VADE適應證患者需要再血管化治療者，應避免行CABG。

⑥心衰合并糖尿病：心衰的治療在糖尿病患者和非糖尿病患者中是相似的，而降糖藥物對心衰患者的作用各不相同，須優先選擇既安全又能減少心衰相關事件的藥物。近年來，指南推薦SGLT抑制劑卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、艾托格列凈或索格列凈用于2型糖尿病合并心血管疾病和/或心血管危險因素或慢性腎臟病患者，以預防心衰、心血管死亡及腎功能惡化。達格列凈和恩格列凈也適用于2型糖尿病合并HFrEF患者。不推薦使用DPP-4抑制劑藥物來減少糖尿病合并心衰患者的心血管事件。GLP-1受體激動劑可降低糖尿病患者的心梗、卒中和心血管死亡風險，但可能不會降低心衰發生率。因此，不推薦使用GLP-1受體激動劑來預防心衰事件。對照試驗顯示，胰島素并未增加2型糖尿病、糖耐量受損或空腹血糖受損患者的心衰風險。如果心衰患者需要使用胰島素，建議監測患者在治療開始后是否出現心衰惡化的表現。研究發現，磺脲類藥物與較高的心衰事件風險相關。因此，它們不是心衰患者的首選治療方法。噻唑烷二酮類（格列酮類）會導致鈉和水潴留，并增加心衰惡化和住院的風險，因此心衰患者禁用。

⑦心衰合并缺鐵：鐵缺乏可獨立于貧血而存在。慢性心衰患者中有55%伴鐵缺乏，急性心衰患者中有80%伴缺鐵。建議所有的心衰患者定期檢測全血細胞計數、血清特蛋白濃度和TSAT，來篩查貧血和鐵缺乏。發現貧血和/或缺鐵后，應及時進行適當的檢查以確定其原因。促紅細胞生成素刺激劑不適用于治療心衰貧血。隨機對照試驗表明，靜脈注射羧基麥芽糖鐵是安全的，可改善HFrEF合并鐵缺乏患者的癥狀、運動能力和QOL，并改善臨床預后。口服鐵劑不能有效補充鐵質，也不能改善HFrEF合并鐵缺乏患者的運動能力，因此，不推薦將其用于治療心衰患者的鐵缺乏癥。

⑧心衰合并腎功能不全：患者開始使用RAAS抑制劑、ARNI或SGLT2抑制劑時，腎小球濾過壓降低，GFR降低，血清肌酐水平升高。不過這種變化通常是短暫的，腎功能的短暫下降不應作為中斷藥物的理由。血清肌酐較基線增加＜50%只要低于266μmol/L（3mg/dL），或eGFR比基線降低＜10%只要超過25mL/min/1.73m2，是可以接受的。對于利尿劑治療，當患者沒有充血時，急性心衰治療期間血清肌酐的小幅和短暫升高與較差的預后無關。與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可以延緩腎功能下降。與安慰劑相比，SGLT2抑制劑可以延緩HFrEF合并CKD患者的腎功能下降。β受體阻滯劑可降低輕度（eGFR 45–59mL/min/1.73m2）和中度（eGFR 30–44mL/min/1.73m2）腎功能不全的HFrEF患者的死亡率；而關于重度（eGFR＜30mL/min/1.73m2）腎功能不全患者的證據有限。

⑨心衰合并慢性阻塞性肺疾?。?0%的心衰患者合并COPD。由于癥狀和體征的重疊，可能難以區分心衰和COPD。推薦使用肺活量測定法進行肺功能檢測作為首選診斷工具，并應考慮用于疑似COPD的患者。COPD患者對心衰治療通常具有良好的耐受性。GOLD和GINA指南均認為，盡管β受體阻滯劑可能會導致患者的肺功能下降，但在COPD和哮喘中均不是禁忌。GINA指出，考慮到相對風險和獲益，不應將哮喘視為心臟選擇性β受體阻滯劑（比索洛爾、琥珀酸美托洛爾或奈比洛爾）的絕對禁忌證。使用心臟選擇性β受體阻滯劑時，應從低劑量開始，并密切監測氣道阻塞的征象，如喘息、氣短、呼氣時間延長。盡管未在心衰患者中進行評估，但吸入性皮質類固醇和β腎上腺素能激動劑似乎不會增加高?；颊叩男难苁录?，包括心衰。此外，優化COPD管理可以改善心臟功能。

⑩心衰合并甲狀腺疾?。航ㄗh所有的心衰患者進行甲狀腺功能評估，因為甲減和甲亢都可能導致或者誘發心衰。甲狀腺疾病的治療應遵循內分泌指南。沒有隨機試驗評估甲狀腺替代治療對亞臨床甲減的療效，但普遍認為應在TSH＞10mIU/L時予以糾正，尤其是對于＜70歲的患者。

?心衰合并痛風和關節炎：在慢性心衰患者中，高尿酸血癥的患病率高達50%。推薦別嘌呤醇作為無禁忌證心衰患者的首選降尿酸藥物。沒有證據表明降尿酸治療對心衰患者的左心室功能、癥狀或結局有負面影響。關于急性痛風發作的治療，非甾體類抗炎藥（NSAID）會惡化腎功能并導致急性心衰失代償。應首選秋水仙堿，因為它的副作用較小。秋水仙堿也應謹慎用于嚴重腎功能不全的患者，并且禁用于透析患者。對于關節炎患者，NSAID是相對禁忌的，因為可能會導致心衰患者出現急性代償失調。用于治療類風濕性關節炎的疾病緩解藥物在心衰中的安全性尚未確定。

?心衰合并高脂血癥：根據目前的證據，不推薦在沒有其他使用指征（例如CAD）的心衰患者中常規使用他汀類藥物。已經接受過他汀類藥物治療的心衰患者無需停用他汀類藥物。

?心衰合并勃起功能障礙：利尿劑和β受體阻滯劑等心血管藥物與勃起功能障礙有關。對于勃起功能障礙的治療，5型磷酸二酯酶抑制劑對代償性心衰患者通常是安全有效的。5型磷酸二酯酶抑制劑不應用于接受硝酸鹽類藥物治療的患者，且不應在服用西地那非或伐地那非24小時內或服用他達拉非后48小時內服用硝酸鹽類藥物。