北京天壇醫(yī)院張力偉教授團(tuán)隊(duì)推出重磅合作科研成果：揭秘BMP信號通路在腦癌（DIPG）亞型中的抑癌作用機(jī)制

2022年8月1日，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科張力偉課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然課題組合作，在Nature Cancer（2022年影響因子/JCR分區(qū)：23.177/Q1）上在線發(fā)表了題為“Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5”的研究論文，系統(tǒng)性地闡述了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用，取得我國在世界范圍內(nèi)該腫瘤領(lǐng)域的重大成果。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授為論文共同通訊作者。清華大學(xué)的孫曄博士、閆坤博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的王一博士和徐騁博士，是本文共同第一作者。

彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma,DIPG）是發(fā)生在腦干橋腦內(nèi)，呈彌散性生長，不易手術(shù)切除且無有效治療手段的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。該類腫瘤高發(fā)于兒童，兩年生存率小于10%，對患兒家庭造成極大的心理傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此DIPG一直是全球研究熱點(diǎn)，但之前的研究尚未取得重大進(jìn)展。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授團(tuán)隊(duì)一直致力于腦干膠質(zhì)瘤的科學(xué)研究，推動腦干膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診療。

此前，團(tuán)隊(duì)已取得多項(xiàng)國際性領(lǐng)先的科研成果：首次發(fā)現(xiàn)腦干膠質(zhì)瘤PPM1D基因功能獲得性突變（Nature Genetics 2014）；開發(fā)腦干膠質(zhì)瘤的腦脊液液體活檢（Acta Neuropathologica 2019）；完成迄今最全面的腦干膠質(zhì)瘤多組學(xué)圖譜整合研究（Nature Communications 2020）等，本研究是張力偉教授團(tuán)隊(duì)多年扎根腦干膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域后的又一項(xiàng)重大突破。

在大約80%的DIPG中，DIPG腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素來自組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M突變。其中H3.3K27M突變的病人預(yù)后最差，而H3.1K27M突變病人有更長的生存期，兩個(gè)DIPG亞群有著不同的致病機(jī)理和臨床特征，所以分別研究這兩個(gè)DIPG亞群的致病機(jī)制和潛在的治療策略勢在必行。骨形態(tài)發(fā)育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信號通路會根據(jù)腫瘤細(xì)胞環(huán)境行使其抑制或促進(jìn)腫瘤的作用。造成BMP信號通路自激活的ACVR1突變與H3.1K27M突變共同促進(jìn)約20%的DIPG亞群腫瘤的發(fā)展，但BMP信號通路對占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG亞群的影響仍未知。

在此項(xiàng)研究中，研究人員首次系統(tǒng)性地研究了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用。首先，研究人員從現(xiàn)有的DIPG亞群的轉(zhuǎn)錄組分析中發(fā)現(xiàn)相對于正常的腦橋祖細(xì)胞及正常的腦橋組織，這一亞群DIPG細(xì)胞和組織都具有一致的、相對低的BMP信號通路活性。接下來，研究人員利用未經(jīng)放化療治療的病人來源DIPG細(xì)胞系作為研究材料，通過將生物信息學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中高表達(dá)的BMP信號通路拮抗因子CHRDL1是造成其BMP信號通路異常下調(diào)的原因。高表達(dá)CHRDL1不僅和DIPG病人的不良預(yù)后正相關(guān)，而且實(shí)驗(yàn)證明CHRDL1是DIPG的促癌因子。進(jìn)而，研究者展示了重新激活此DIPG亞群中BMP信號通路會通過SMADs發(fā)揮對DIPG體外和體內(nèi)生長的抑癌作用。

研究人員通過轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組分析進(jìn)一步探究了BMP信號通路在此DIPG亞群中發(fā)揮抑癌作用的分子機(jī)制：激活BMP信號通路驅(qū)使此DIPG亞群退出干細(xì)胞狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞分化，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。并且，研究人員鑒定出BMP信號通路通過表觀遺傳調(diào)控下游靶基因CXXC5發(fā)揮抑癌作用。最后，通過藥物篩選的方法，研究人員找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物——Dacinostat。

該研究系統(tǒng)論述了BMP作為抑癌信號通路在彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的作用機(jī)制并報(bào)道了DIPG潛在的新型治療藥物靶點(diǎn)，為進(jìn)一步揭示DIPG發(fā)生發(fā)展機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，為未來DIPG的藥物篩選、開發(fā)新型治療手段等提供了新思路。

依托國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等重要平臺，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科將繼續(xù)深入開展腦干和顱底腫瘤的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究，不斷推動腦腫瘤的精準(zhǔn)治療，以最終惠及患者，實(shí)現(xiàn)腦科學(xué)、腦醫(yī)學(xué)的長遠(yuǎn)綜合發(fā)展。