兒童噬血細胞淋巴組織細胞增多癥的診斷及治療（附5例分析）

蔡潔，袁麗萍，夏珣，孫靜敏，胡波

安徽醫科大學第一附屬醫院兒科，合肥 230022

噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統受累的巨噬細胞增生性疾病［1］。HLH 主要表現為持續發熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝臟損傷、凝血障礙、高鐵蛋白血癥、NK 細胞殺傷活性降低/缺失［1］。HLH 病情發展迅速，但早期不易明確診斷，從出現癥狀到明確診斷時間較長［2］。HLH 的病死率高達75%，主要與多器官衰竭、出血、感染性休克有關［3］。臨床上兒童HLH以繼發性HLH多見，早期臨床表現不典型、實驗室檢查缺乏特異性，極易造成誤診、漏診。為提高臨床醫師對兒童HLH 的認識，及早明確診斷HLH，及時對癥治療，提高患兒生存質量。2018 年1 月—2021 年9 月，安徽醫科大學第一附屬醫院兒科收治了5 例HLH 患兒，現對其臨床資料回顧性分析，總結其有效診治方法。

1 資料分析

1.1 臨床特征 5 例HLH 患兒，其中男4 例、女1例，年齡1～5 歲。5 例患兒均以發熱為首發癥狀入院，發熱持續7～21 天，其中伴有皮疹2 例、咳嗽3 例、眼瞼水腫2 例、肝脾腫大2 例、淋巴結腫大3 例。

1.2 實驗室檢查結果 5 例患兒中外周血血紅蛋白（HB）＜90 g/L 者4 例、血小板（PLT）＜100×109/L 者3例、中性粒細胞絕對數（N#）＜1.0×109/L 者3例。肝功能指標檢查谷丙轉氨酶（ALT）＞40 U/L 者4 例、甘油三酯（TG）≥3.0 mmol/L 者5 例。凝血功能指標纖維蛋白原（FIB）≤1.5 g/L 者1 例，鐵蛋白（SF）≥500 μg/L者5例。入院時5例患兒血清SF水平均明顯升高，其中4 例患兒血清SF＞2 000 μg/L。2 例患兒早期出現白細胞（WBC）和中性粒細胞降低，2 例在疾病進展中出現WBC和中性粒細胞降低。5例患兒血清乳酸脫氫酶（LDH）水平均升高，且疾病早期即升高，最高可達5 950 μ/L。細胞因子檢查可見5例患兒血清白細胞介素2R（IL-2R）水平均升高。5例患兒均進行骨髓穿刺細胞學檢查，其中2 例可見嗜血細胞現象。

病原學抗體檢查發現，5 例患兒中EB 病毒陽性2 例、肺炎支原體陽性2 例、乙型流感病毒陽性2 例、副流感病毒陽性2 例及鏈球菌陽性1 例。1 例繼發川崎病的患兒抗核抗體和抗SS-A60 抗體陽性。影像學檢查可見患兒肺炎2 例、肝脾大2 例、輕度肺動脈高壓3例及雙腎彌漫性病變1例。

1.3 治療方案及療效 5例患兒均予抗感染治療，采用阿奇霉素、頭孢哌酮舒巴坦聯合紅霉素、亞胺培南、頭孢曲松及更昔洛韋抗病毒藥物；同時予激素治療，其中甲強龍2例，地塞米松2例，強的松1例；同時聯合環孢素治療2例、丙球蛋白4例及托珠單抗1例。治療后4例患兒好轉出院，后門診隨訪未復發，實驗室指標均恢復正常。1 例患兒家屬要求出院，后失訪。

2 討論

HLH 是一種罕見的危及生命的由免疫過度激活伴隨噬血細胞現象的一類綜合征。該病兒童多見，分為原發性和繼發性，前者與基因突變常染色體隱性遺傳有關［4-5］，后者由感染、自身免疫性疾病、腫瘤或藥物過敏等誘發。SIMON 等［6］對53 例兒童噬血細胞綜合征病因分析發現感染最為常見（62.0%），原發性疾病（15.1%），自身免疫性疾病（9.4%），其余為不明原因者。感染相關性HLH 中，病毒感染是觸發HLH 的主要因素，且病毒感染后伴隨的細菌感染也是重要誘因［7-8］。王華等［9］分析了54 例HLH 患兒的臨床資料后發現，感染是HLH 的主要病因（72.22%），其次為惡性腫瘤（7.41%）及結締組織病（5.56%）。感染導致的HLH 中，EBV 感染檢出率達59.26%，同時檢出CMV、金葡菌和大腸埃希菌感染。本研究中2 例HLH 患兒繼發于EB 病毒感染，2 例繼發于風濕性疾病（1 例全身型幼年特發性關節炎，1例川崎病）。腫瘤誘發的HLH 以成人多見，尤其是淋巴瘤。

兒童HLH 的臨床癥狀沒有特異性，主要表現為發熱（以高熱為主）和脾腫大，部分患兒會合并皮疹、肝腫大、黃疸等，臨床上易被誤診為敗血癥、惡性組織細胞病、結締組織病、腫瘤等。本研究中5 例患兒均有發熱，多為超過1 周的不規則高熱。1 例sJIA 患兒伴有皮疹、肝脾淋巴結腫大，1 例川崎病患兒伴有皮疹、頸部淋巴結腫大，EBV 感染患兒會出現雙眼瞼浮腫。由此可見，兒童HLH 以不規則高熱為主，臨床表現與其本身原有疾病相比，沒有特異性。

凝血障礙、肝功能異常和血小板減少是HLH 的主要臨床表現。這主要與激活的免疫細胞（尤其是T 細胞、巨噬細胞和中性粒細胞）的組織浸潤以及炎性細胞因子（IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 和IL-18）的局部和全身作用有關［10-11］。炎癥細胞因子的過量分泌不僅導致持續發熱，而且巨噬細胞和組織細胞的浸潤也導致了肝細胞壞死，引起肝功能損害，甚至衰竭［12］；同時，活化的巨噬細胞釋放TNF-α 和IL-1，再加上抑制脂蛋白脂肪酶的作用，可引起高TG 血癥［13］；巨噬細胞分泌纖溶酶原激活物增加，導致纖溶酶原轉化為纖溶酶，可造成低纖維蛋白原血癥，甚至引起DIC［14］；sIL-2R 主要來源于調節性T細胞表面的CD25分子脫落，是一種重要的免疫抑制因子，與IL-2相互作用，可導致繼發性免疫缺陷［8］。高水平的細胞因子環境反過來導致持續的巨噬細胞活化和不受控制的細胞攝取，包括攝入骨髓中的血細胞，產生噬血現象［12］。本研究中5 例患兒血清IL-2R、IL-6 和IL-10 等細胞因子水平多升高，其中IL-2R 在1 例EBV 感染患兒的病程早期即顯著升高，提示對持續高熱的患兒，應盡早檢測細胞因子的水平，并動態監測細胞因子的變化，以輔助臨床醫師早期識別HLH。HLH 患兒血清SF 通常會升至數千ng/mL 以上，是由TNF-α 的過度產生引起的［13］。

根據HLH-2004診斷標準［4］，符合以下兩條標準中任何一條時可診斷HLH。①分子診斷符合HLH；②符合以下8項中的5項：發熱：體溫＞38.5℃，持續＞7 d；脾大；血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：N#＜1.0×109/L，HB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，且非骨髓造血功能減低所致；高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：空腹TG≥3.0 mmol/L，FIB≤1.5 g/L；在骨髓、脾臟或淋巴結里找到噬血細胞；血清SF≥500 μg/L；NK 細胞活性降低或缺如；sCD25（sIL-2R）≥2 400 U/mL。本研究中5 例患兒早期血清SF 水平均顯著升高，其中患兒3（后診斷為全身型幼年特發性關節炎）反復高熱近3 周，其血清SF 水平在早期已經≥2 000 ng/mL，且后期SF 進行性升高，達3 540 ng/mL。且5例HLH患兒的LDH 水平均呈現不同程度的升高。說明LDH 更是在HLH 早期即顯著升高［15-17］；與疾病發生前相比，LDH 水平在疾病發生時可上升50%［18］，LDH 異常升高可能也是HLH 發生的預警信號之一。因此，對于以發熱為主要癥狀或在其他疾病基礎上，患兒出現進行性升高的高鐵蛋白血癥、細胞因子和早期異常升高的LDH 時，臨床醫師應警惕HLH的發生。

早發現、早診斷、早治療是提高HLH 患兒生存率的關鍵。本研究中5 例患兒均給予抗感染治療，并且聯合激素和免疫抑制劑治療，4 例患兒預后好。但是患兒3 反復高熱近3 周，認為與本身疾病活動有關，給予環孢素和托珠單抗后，癥狀改善不明顯，直到發病第26 天才出現血細胞減少和低纖維蛋白原血癥。血細胞減少和低纖維蛋白原血癥在全身型幼年特發性關節炎導致HLH 中的發生率較低，在疾病的晚期才出現血細胞減少、凝血障礙［14，19］。最新MS 評分系統［20］指出，當患兒檢測到與HLH 一致的第一個體征或癥狀時，血清SF≥2 000 ng/mL 且急劇進行性升高時，需要考慮sJIAHLH。國內外學者［9，16，21］也提出，血細胞減少與患兒預后有關，細胞計數越低，預后越差，尤其是WBC＜3.24×1O9L，N#＜2.66×109/L，PLT＜30×109/L的患者預后不良，病死率高；同時血小板計數的變化可作為疾病活動性的指標，疾病緩解時血小板計數首先上升，疾病惡化時血小板計數首先下降。如果及時給予化療，可能患兒病情會得到扭轉。由此可見，兒童HLH 早期診斷困難，缺乏特異性的檢查指標，因此在治療上，臨床醫師應綜合考慮患兒的臨床癥狀和血清SF 等實驗室指標的異常改變，勿漏診HLH。

綜上所述，兒童HLH 以發熱為首發癥狀，臨床表現缺乏特異性。對于在其他疾病基礎上不明原因發熱超1 周，早期異常升高或進行性升高的血清LDH、IL-2R 和SF（尤其是血清SF≥2 000 ng/mL）的患兒，臨床醫師應考慮HLH 可能，在動態觀察患兒的各項實驗室檢查指標同時進行骨髓細胞學檢查，早期明確HLH診斷，改善患兒預后。