T淋巴細胞在口腔扁平苔蘚發生發展中的作用研究進展

楊連杰，鄭凱月，劉英

1 川北醫學院附屬醫院口腔科，四川南充 637000；2 遂寧市中心醫院口腔醫學中心

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是發生于口腔黏膜的一種慢性炎癥性疾病，病因不明，全球患病率約為1%［1］。OLP多見于女性，35歲以上患者居多，常單發于口腔黏膜，也可發生于生殖器或皮膚黏膜。OLP主要表現為口腔黏膜雙側對稱的網狀白紋、充血糜爛、潰瘍，患者常自覺黏膜粗糙或伴有疼痛。OLP 的主要組織病理學表現為上皮下密集的T淋巴細胞呈帶狀浸潤和基底細胞液化變性［2］。關于OLP的發病機制，目前臨床的總體共識是，非自身抗原在機體內被識別，引起免疫細胞和非免疫細胞、細胞因子和粘附分子之間錯綜復雜的相互作用，導致免疫細胞失調，最終導致口腔角質形成細胞凋亡、上皮下基底膜破壞和損傷性的免疫反應。目前，對OLP發生發展有重要作用的免疫失調機制仍未完全了解。T 淋巴細胞（T lymphocyte）又稱T 細胞，由位于骨髓中的淋巴干細胞在胸腺中分化、發育成熟后，通過淋巴和血液循環的途徑運輸到全身的組織和免疫器官中發揮免疫作用。根據是否表達CD4 或CD8，T 細胞分為CD4+T 細胞和CD8+T 細胞，共同輔助TCR 識別抗原，發揮T 細胞對抗原的細胞毒性作用；根據作用功能可將T 細胞分為輔助性T 淋巴細胞（helper T lymphocytes，Th）、細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和調節性T 細胞（regulatory T lymphocyte，Treg）。研究T 細胞在OLP 發生發展中的作用，有助于深入了解OLP 的發病機制，為后續臨床診療提供理論基礎。現將T 細胞在OLP發生發展中的作用研究進展綜述如下。

1 CD8+T細胞在OLP發生發展中的作用

60%～65%的T 細胞表面表達CD4，30%～35%的T 細胞表面表達CD8。CD4+T 細胞與MHC Ⅱ類分子結合，識別抗原肽，活化后分化為Th 細胞。CD8+T細胞可與MHC Ⅰ類分子結合，受到抗原肽刺激時活化為細胞毒性T 細胞，特異性殺傷靶細胞。CD4+T、CD8+T 在OLP 的發生發展起重要作用。目前多數學者認為，CD4+T 細胞在OLP 組織及外周血中均呈低表達［3-4］。而CD8+T 細胞在病損組織中過表達，并且其通過基底膜中斷區域而遷移進入OLP上皮內發揮作用［5］。

趨化因子CXCL9/CXC10及外源誘導的MIP-1α/β在與CCR1/5 結合后對CD8+T 細胞的遷移有著促進作用［6-7］。到達上皮內CD8+T 細胞通過兩種方式激活；一種是由包括Th1 等細胞產生的IL-2、TNF-α 和IFN-γ 的激活，另一種方式是通過直接結合MHCI類呈遞免疫細胞或角質形成細胞上的抗原激活［8］。進入到上皮內活化的CD8+T 細胞可能驅動角質形成細胞凋亡，免疫染色分析顯示CD8+T 主要位于凋亡的角質形成細胞附近，而CD4+T 細胞主要位于固有層中［9-10］。有學者［11］基于對OLP 病變組織切片中膠樣小體進行檢測，發現角質形成細胞凋亡主要是CD8+T細胞介導的免疫反應的結果。

OLP 組織CD4+、CD8+T 細胞的表達具有重要臨床意義，可作為判斷OLP 病情嚴重程度、病程及臨床分型的重要依據。上皮組織內CD8+T 淋巴細胞的浸潤程度與OLP 患者的疾病緩解率成反比，而CD4+/CD8+與OLP 患者的疾病治療有效率成正比［12］。另外通過對每高倍鏡下CD8+T 淋巴浸潤個數進行觀察，發現16 個細胞/高倍視野是判斷OLP臨床分型緩解型或難治型的臨界值［13］。CD8+T淋巴細胞可作為OLP 癌變潛能的重要指標，當癌變風險隨OLP 上皮異常增生程度增高而升高時，其病損組織的CD8+T細胞比例升高［14-15］。

2 Th在OLP發生發展中的作用

Th表面均表達CD4，CD4+T淋巴細胞又稱Th細胞，其中未受抗原刺激的原始CD4+T 細胞為Th0。Th0 受到刺激后可分化為Th1、Th2、Th9、Th17 及Th22 等，其向不同譜系的分化受抗原性質和細胞因子差異的影響。

2.1 Th1、Th2在OLP發生發展中的作用 Th1通過分泌干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細胞介素2（IL-2）等Th1 型細胞因子參與免疫反應。Th1 型細胞因子主要促進Th1 細胞增殖、抑制Th2 細胞增殖、增強細胞免疫。Th2 通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13 等Th2 型細胞因子參與免疫反應。Th2 型細胞因子的作用主要有抑制Th1 細胞的增殖、促進Th2 細胞的增殖、活化B 細胞參與體液免疫。

Th1、Th2 細胞比例失調與OLP 的發生發展有關。研究［16］發現，OLP 組織中Th1、Th2 細胞數量及Th1/Th2 顯著高于健康對照組。Th1、Th2 細胞數量失調進一步導致Th1、Th2型細胞因子在OLP中表達失調。OLP 組患者唾液Th1 型細胞因子IFN-γ 和Th2 型細胞因子IL-6、IL-10 水平顯著高于健康對照組［17］。另有研究［18］發現，OLP 患者血清IFN-γ、IL-4水平升高，同時病灶組織中IFN-γ、IL-4 表達升高。Th1 細胞可能與基底紊亂、基底細胞液化變性有關。Th1 及Th1 型細胞因子IFN-γ、IL-2 主要分布在淋巴浸潤帶緊鄰上皮基底膜的位置，而Th2 型細胞因子IL-4 和IL-10 主要分布在遠離基底膜的固有層［18-19］。也有學者［20］認為，OLP 的發生發展與Th1 無關，而與Th2相關，OLP患者外周血Th1型細胞因子的表達水平與正常對照組比較差異無統計學意義，但外周血Th2 型細胞因子表達升高，且與OLP 患者的病情嚴重程度呈正相關，不同臨床分型的OLP 可能是導致該差異的重要原因。OLP 患者出現Th1、Th2 紊亂的機制可能為：Th1 分泌TNF-α 與IL-1 可協同增加MHC Ⅰ及Ⅱ類抗原、黏附分子和趨化因子表達，促進OLP 的慢性炎癥反應。IL-12 及IL-18 可激活轉錄因子STAT4 和AP-1 表達，協同促進OLP 組織IFN-γ mRNA 的轉錄，同時抑制Th2 相關細胞因子IL-10的合成［21］。

2.2 Th9、Th17 在OLP 發生發展中的作用 Th9 除了由Th0 分化而來，還可由TCF-β 誘導Th2 細胞分化產生。Th9 主要分泌IL-9，IL-9 在過敏性疾病、抗寄生蟲感染和自身免疫病中發揮免疫作用。Th17主要通過分泌IL-17 等細胞因子在自身免疫病的發生發展中發揮重要作用。Th9 和Th17 與OLP 的發生發展密切相關。

外周血Th9、Th17 表達可用于判斷OLP 的病損類型和病情嚴重程度。網紋型OLP 患者外周血Th9表達高于糜爛型，而糜爛型高于健康對照組；但糜爛型OLP 患者外周血Th17表達高于斑紋型，斑紋型高于對照組［22］。Th17 分泌的IL-17 在OLP 組織及外周血高表達，且萎縮糜爛型者高于網狀型［23］。OLP 唾液中細菌的多樣性和復雜性的顯著增高導致組織中IL-17 的表達升高，且IL-17 的表達與OLP 患者病情嚴重程度評分存在顯著正相關［24］。王紫瑩等［25］研究發現，Th17 分泌的IL-17 通過刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞產生多種細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子及細胞黏附因1 等，協同促進炎癥的發生發展。針對Th17/TC17的靶向藥用于OLP的療效較好。Th17可協同作用Th9/IL-9，誘導OLP 中的MMP9 水平升高，進一步加重OLP 的嚴重程度［22］。

2.3 Th22、Tfh 在OLP 發生發展中的作用 Th22 通過分泌IL-22、IL-13 和TNF-α 等細胞因子參與上皮組織的炎癥反應，在銀屑病和特應性皮炎的發生發展中發揮重要作用。另外，Th22 還表達CC 亞族類趨化因子受體（CCR4、CCR6 和CCR10），促進T細胞的遷移。 濾泡輔助T 細胞（follicular helper T cell，Tfh）作為CD4+T 細胞的一種，存在于外周免疫器官淋巴濾泡中，可分泌IL-21 參與免疫應答，其對B 細胞介導的免疫反應有重要促進作用，但對目前Tfh對T細胞的作用相關研究較少。

目前，對Th22、Tfh 細胞與OLP 的關系相關研究比較少。OLP 組織IL-22 的表達升高，通過調控STAT3 依賴性機制，誘導角質形成細胞分泌多種促炎因子，參與炎癥反應，同時抑制角質形成細胞的增殖和遷移分化［26-27］。另有研究［28］發現，潰瘍型OLP組織中Tfh 樣細胞表達高于非潰瘍型，OLP 患者外周血CD19+B 細胞均明顯升高，IL-21 明顯下降。Th22、Tfh 細胞在OLP 發病機制中的具體作用有待于進一步深入研究。

2.4 Treg 細胞在OLP 發生發展中的作用 Tregs 被認為在免疫反應的調節控制中發揮重要作用，可抑制自身免疫疾病、感染性疾病的發生發展，同時維持機體免疫穩態。Tregs 由初始T 細胞在IL-2、TGF-β和IL-10 的誘導下分化而來，并釋放抗炎細胞因子TGF-β、IL-10 和IL-35，抑制T 細胞活化［29］。其中Foxp3（forkhead box p3）轉錄因子是Treg 的重要標志，對Treg發揮免疫作用至關重要。

外周血及組織Treg 表達與OLP 的發生發展密切相關。Tregs 的數量與OLP 疾病活動度之間存在負相關，OLP 患者的外周血及組織中Tregs的表達明顯高于對照組，且網狀型高于糜爛和萎縮潰瘍型［30-31］。TAO 等［32］研究發現，網狀型或糜爛型OLP患者組織間Tregs細胞數量并沒有統計學差異，且經過治療后OLP 患者外周血中Tregs 比例明顯升高。但也有學者［33］研究后發現，OLP 患者外周血Tregs的比例在羥氯喹治療后下降。

Th17/Treg 失衡也是導致OLP 發生發展的重要原因。Treg 和Th17 在OLP 外周血及組織中表達均增加。OLP 患者外周血及組織中Th17/Treg 在糜爛型顯著高于正常組及網紋型［34］。Tregs 細胞可通過調節IL-35、IL-15 等細胞因子發揮免疫調節作用，OLP 患者外周血外源性IL-35 可通過上調Treg 細胞的表達來調節Th17/Treg 的平衡［35］。研究［36］發現，OLP患者外周血Treg表達越高，IL-15水平也越高。

綜上所述，OLP 是一個T 細胞介導的免疫損傷過程。OLP上皮組織內固有免疫細胞和口腔角質細胞導致慢性、失調免疫反應，增加OLP 組織內細胞因子、趨化因子和黏附分子表達，從而將T細胞募集到OLP組織中。研究T細胞在OLP發生發展中的作用有助于后續靶向藥物的開發。但目前對OLP 發病機制的研究多傾向于對單個T細胞亞群及其相關的細胞因子，今后應進一步深入探討各型T 細胞在OLP發生發展中的作用及作用機制。。