阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者心房顫動的發病機制及治療研究進展

董雪，鐘鵬禹，陳苗，張靜，喬成棟

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730030；2 蘭州大學第一醫院老年病科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一類上呼吸道部分或完全性阻塞，導致低通氣或呼吸暫停，從而產生以低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔負壓增高及睡眠覺醒等為特征的睡眠呼吸障礙性疾病［1］。OSAHS 是最常見的睡眠呼吸障礙性疾病，成年人群發病率9%～38%，其中男性發病率13%～33%、女性6%～19%［2］。相較于年輕和非肥胖人群，老年和肥胖人群OSAHS 患病率更高［3］。心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床較為常見的心律失常類型之一，患病率隨年齡增長增加，年齡＞80 歲的人群房顫發生率超過1/3［4-6］。OSAHS是房顫發生發展的獨立危險因素［7］，不僅影響射頻消融術治療房顫的效果，還可增加房顫復律后的復發風險［8］。充分了解OSAHS 房顫的發生機制，制定有效的治療策略是目前研究重點。現將OSAHS 患者房顫的發病機制及治療方法最新研究進展綜述如下。

1 OSAHS患者房顫的發病機制

胸腔內負壓增加、自主神經系統過度激活、慢性間歇性缺氧及心臟重塑均可導致OSAHS患者房顫。1.1 胸腔內負壓增加 OSAHS 患者胸腔內壓力的波動是誘發房顫的一個重要原因。OSAHS 患者出現上呼吸道阻塞時，可導致胸腔內負壓迅速明顯增大（可達-65 mmHg）［9］。胸腔內負壓傳遞到薄壁心房組織，引起肺靜脈口組織拉伸和重塑，導致心房擴大，增加房顫的誘導性［9］。同時，較長P 波寬度和較大P 波離散度是陣發性房顫的重要預測指標，而OSAHS引起的胸腔內負壓增加可增加P波寬度和離散度。GAISL 等［10］通過模擬OSAHS 胸內壓力的波動發現，OSAHS 胸內負壓增加受試者的P 波寬度和P 波離散度顯著延長，從而延長心房內傳導時間，導致心房電重塑，進而可導致陣發性房顫發生。

1.2 自主神經系統過度激活 OSAHS 誘導的自主神經系統過度激活可促進房顫的發生。心臟自主神經系統（cardiac autonomic nervous system，CANS）可分為內源性CANS和外源性CANS。內源性CANS主要分布于心臟外膜神經節中，而外源性CANS 則包括交感神經及副交感神經系統［11］。交感神經及副交感神經對房室結的調節作用相反，但均可縮短心房細胞的有效不應期（atrial effective refractory period，AERP），增加房顫誘導性。

內源性CANS 可以促進房顫的發生。XIAOKERETI 等［12］在犬OSAHS 模型研究中發現，心房中左星狀神經節的神經功能和活動顯著增強，可能會加速左心房交感神經重塑，從而增加心房顫動的誘導性。此外，外源性CANS 可能也參與OSAHS 患者房顫的發生，包括交感和副交感神經激活。同時，OSAHS 導致交感神經激活可能也與興奮下丘腦室旁核心血管和自主神經調節中樞有關。LI 等［13］在間歇性缺氧的大鼠模型中發現，間歇性缺氧狀態可導致大鼠體內氧化應激和炎癥反應增加，并引起下丘腦室旁核神經元興奮，導致交感神經活動增強和血壓升高。上述兩種方式導致的交感神經興奮均可能是導致OSAHS患者房顫發生的重要機制。

副交感神經對心房細胞電活動的影響與交感興奮類似，LINZ 等［14］通過氣管負壓構建的豬OSAHS模型顯示，氣管負壓增加可顯著縮短AERP，增加房顫發生的誘導性。然而，當給予阿托品注射或迷走神經切斷術后，上述表現可完全終止。因此，OSAHS 導致的迷走神經過度激活與房顫的發生有關。

1.3 慢性間歇性缺氧

1.3.1 OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧影響心肌細胞電活動 OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧可直接影響心肌細胞的電活動，包括自律性改變、AERP 縮短、QT間期延長以及折返機制形成等。其中，AERP的縮短會使心臟易發生房顫等心律失常［15］。OSAHS 會引起慢性間歇性缺氧和再氧合的重復循環，導致細胞內活性氧的產生，進而可使氧化應激和炎癥相關生物標志物升高。活性氧可與核酸、蛋白質和脂質反應，導致DNA 損傷、細胞損傷等一系列氧化應激反應［16］。心房組織氧化應激將促進心房內折返環形成，進而可導致房顫發生［17］。LINZ 等［18］通過間歇性氣道負壓在大鼠身上構建OSAHS 模型發現，間歇性氣道負壓可誘導可逆性的心房氧化應激，并且反復暴露于間歇性低氧狀態下（3 周后），房顫的誘導性將增加。OSAHS 患者中腫瘤壞死因子-α、C-反應蛋白、白細胞介素-2（IL-2）、IL-6 和IL-8等炎癥相關生物標志物也將顯著增高［16］。GUO等［19］研究發現上述相同炎癥生物標志物與房顫的發生相關。

1.3.2 OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧導致肺動脈高壓 肺動脈高壓是導致房顫發生的重要危險因素。OSAHS 引起慢性間歇性缺氧會激發肺血管的收縮，引起肺動脈壓升高，從而優化局部的通氣血流比。短期肺動脈收縮會導致功能性肺動脈高壓，長期低氧狀態會導致肺動脈結構重塑，進展為器質性肺動脈高壓。肺動脈高壓會引起右心后負荷增加，進而引起右室肥厚、右房肥厚，進而增加房顫的發生概率［20］。

1.4 心臟重塑導致OSAHS 患者房顫 心房結構重塑和電重塑是發生房顫的可能機制之一，上述機制多通過介導心房重塑形成房顫。導致心臟結構重塑的原因眾多，其與胸腔內負壓增加、交感興奮和肺動脈高壓等均有關系。首先，OSAHS 患者由于交感神經的過度活動可以促進血壓升高導致高血壓，使心臟后負荷增加，導致左室肥厚，進而導致心臟結構重塑。其次，胸腔內負壓可促進心房擴大［9］，肺動脈高壓引起右心后負荷增大，可造成右房擴大和右室肥厚［20］，導致心臟結構重塑。最后，在OSAHS 進展過程中，心肌細胞氧化應激，脂肪組織浸潤，糖原沉積可促進心肌炎癥反應，進而導致心肌纖維化和左心室肥厚，也參與心房結構重塑［21］。在心臟結構重塑的基礎上，心房電活動會發生改變，形成電重塑。此外，電重塑也與心房肌細胞中離子通道的變化密切相關。OSAHS 可縮短心房細胞AERP，增加編碼內向整流鉀通道、延遲整流鉀通道、緩慢延遲整流鉀通道、瞬時外向K+通道、快速延遲整流K+通道和乙酰膽堿依賴性鉀通道編碼蛋白的表達，降低L 型鈣通道的編碼蛋白，導致心房電重塑［22］。

2 OSAHS患者房顫的治療方法

2.1 基礎治療 OSAHS 不僅是導致房顫發生的重要因素，還會對房顫的治療產生不利影響。OSAHS不但會降低房顫電轉復治療的成功率，還會降低房顫藥物復律的治療效果。因此，對于合并OSAHS 的房顫患者應盡早診斷和治療。OSAHS 的基礎治療包括控制體質量、改變睡眠體位和注意藥物影響等方面。首先，所有患有OSAHS的超重或肥胖患者，都應該減輕體質量。一項為期10年的隨機對照研究［23］表明，接受強化生活方式減肥的OSAHS患者在10年后OSAHS 的嚴重程度顯著降低。此外，側位睡眠可改善OSAHS 患者的間歇性缺氧。最后，由于松弛肌肉或抑制呼吸的藥物，如酒精、苯二氮卓類藥物和阿片類藥物會加重呼吸道阻塞和（或）低通氣［24］。因此，OSAHS患者應盡量減少或避免使用以上藥物。

2.2 持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP） CPAP 是治療中度和重度OSAHS的最佳方法，可改善OSAHS 患者癥狀，并改變睡眠結構以顯著降低睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）［25］。此外，CPAP 治療還可預防OSAHS 患者房顫的發生，并有利于房顫患者復律后竇性心律的維持。VARGA 等［26］的一項前瞻性研究表明，CPAP 治療能夠顯著降低OSAHS 患者房顫的患病率（從18.3%下降至8.6%）。YANG 等［27］研究發現，CPAP 治療能夠使采用節律控制策略的房顫患者（包括藥物復律、電復律及射頻消融）的復發風險降低37%，并且有助于維持竇性心律。同時，該研究還發現CPAP 治療對較年輕（年齡＜60 歲）或BMI＜30 Kg/m2的人效果較好。

然而，CAPLES 等［28］的一項隨機對照研究結果表示，在心臟電復律后的OSAHS 患者（AHI＞5）中，CPAP 治療未能顯著降低房顫復發率。因此，CPAP在緩解OSAHS 患者癥狀方面的益處已得到充分證實，但降低重大不良心血管事件風險發生率的預期獲益仍存在爭議。另外，CPAP 雖然是OSAHS 首選的治療方案，但存在患者依從性差的問題，從而導致治療效果欠佳。

2.3 調節自主神經功能 自主神經機制是參與OSAHS 患者房顫發生的重要機制之一。因此，通過調節自主神經功能可能是一種新型治療策略，包括β 受體阻滯劑、腎去神經支配術、神經節叢消融術、低水平迷走神經刺激、低水平壓力感受器刺激和頸動脈體消融等。SUN 等［29］在慢性OSAHS 犬模型中發現，美托洛爾能夠顯著抑制OSAHS 犬的心房重構、交感神經過度活動和心房能量代謝的損傷。STEINBERG 等［30］研究證明，與單獨射頻消融術相比，肺靜脈分離加腎去神經支配術可顯著降低在12個月內房顫的復發。ZHANG 等［31］在OSAHS 犬模型中發現，左上神經節叢消融術通過下調自主神經系統的活性能夠有效抑制OSAHS 對房顫誘導性。LINZ 等［14］在OSAHS 的豬模型中發現，迷走神經過度激活誘導了AERP 縮短并增加促進房顫的發生，然而，當給予迷走神經切斷術后，上述表現可完全終止。上述研究表明調節自主神經可能是OSAHS 并發房顫有希望的治療靶點。但是，上述研究均是基于動物試驗的結果，仍需要更多臨床研究驗證上述新型方案的有效性。

2.4 刺激舌下神經 上呼吸道阻塞是OSAHS 發生的基礎。舌下神經刺激可使舌頭前移并打開呼吸道來治療OSAHS，這是一項較新的治療方案［24］。一項對接受舌下神經刺激的患者進行了5年的隨訪的前瞻性研究［32］顯示，75%的患者在臨床上有相關的改善（AHI 每小時＜20 次事件，AHI 減少＞50%）。然而，近期的一項研究［33］表明舌下神經刺激治療的OSAHS 患者中約有三分之一是不完全有效的，其療效與較高的喚醒閾值相關，較低的喚醒閾值會使其療效降低。因此，該治療方式的有效性仍有待進一步研究。此外，上氣道刺激也可能是治療OSAHS 并發房顫一種方式，但目前缺乏研究。

2.5 抗氧化治療 心肌細胞氧化應激是參與OSAHS 患者房顫發生的重要機制。因此，使用抗氧化劑降低心肌細胞氧化應激成為可行的治療途徑。諸多研究表明抗氧化物質對OSAHS 患者產生良好效果。維生素C，E 和A 可作為抗氧化劑保護脂質、蛋白質、核酸和其他重要的生物分子免受氧化應激損傷，可改善OSAHS 患者氧化應激標志物水平。此外，已有研究［34］證實，口服1 個月N-乙酰半胱氨酸的OSAHS患者中脂質過氧化產物降低，谷胱甘肽水平升高。因此，該試驗表明抗氧化劑顯著降低了OSAHS 患者氧化應激標志物的水平。抗氧化劑在將來可能被用作OSAHS 的補充療法，對CPAP 不耐受的患者具有潛在的益處。然而，目前抗氧化劑在OSAHS 并發房顫患者中的作用的試驗尚未完成，尚不清楚此類抗氧化治療是否能降低OSAHS 患者房顫發生率。

綜上所述，OSAHS 是房顫發生的危險因素，可干擾房顫患者抗心律失常的治療效果。OSAHS 患者胸腔內負壓增加、自主神經系統過度激活、慢性間歇性缺氧及心臟重塑均可導致房顫。在控制體質量、改變睡眠體位及注意藥物影響等基礎治療的基礎上，持續氣道正壓通氣、自主神經功能調節、舌下神經刺激、抗氧化治療等方法可能成為OSAHS 并發房顫的新型治療方案。