結腸透析、尿毒清顆粒保留灌腸聯合常規治療對慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂患者的臨床療效

張 靜， 王辭曉， 鄧劍波*， 童 心， 沈 莉， 龔財判， 周小園， 冉茂霞，何鎮佐， 周 翔

(1.達州市中心醫院腎病內科，四川 達州 635000；2.成都中醫藥大學附屬醫院腎病二科，四川 成都 610072；3.達州市通川區人民醫院腎病內科，四川 達州 635000；4.達州市第三人民醫院腎病內科，四川 達州 635000)

目前，西醫治療慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂的方法包括口服磷結合劑、甲狀旁腺切除等，雖然在抑制疾病進展方面效果明顯，但仍具有一定局限性[1]。大量研究表明，中醫藥治療本病不僅可有效改善患者癥狀體征，緩解病情發展[2-3]。

中醫根據骨痛、瘙癢等特征，將慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂歸屬為“骨瘺”“骨痹”范疇[4]，是因患者久病而正氣虧虛，氣化失司，則濕濁瘀毒痹阻關節引發，故以健脾益腎、理氣活血、降獨解毒為治則[5]。尿毒清顆粒由多種中藥組成，其所含異黃酮、芍藥苷等有效成分可明顯改善腎功能[6]。

結腸透析可有效清除腸內細菌和毒素，與中藥保留灌腸相結合后效果更佳[7]。有研究指出，血清成纖維細胞生長因子23(FGF23)/Klotho軸與慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂的發生發展相關[8]，前者參與調控骨礦物質代謝，還會影響維生素D與甲狀腺素的合成和分泌。國外一項前瞻性研究顯示，盡管磷酸鹽水平控制良好，但慢性腎臟病患兒FGF23水平仍會隨著腎功能衰竭進展而升高，而Klotho水平會下降[9]。本研究探究結腸透析、尿毒清顆粒保留灌腸聯合常規治療對慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂患者的臨床療效及對FGF-23、Klotho水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年10月至2021年5月收治于達州市中心醫院腎病內科的120例慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂非透析患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例。其中，對照組男性36例，女性24例；平均年齡(43.1±7.2)歲；平均病程(8.8±1.3)年；脾虛濕濁證36例，脾虛血瘀證24例，而觀察組男性32例，女性28例；平均年齡(45.1±8.3)歲；平均病程(9.2±1.3)年；脾虛濕濁證41例，脾虛血瘀證19例，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，并且研究期間分別脫落2、1例，最終分別納入58、59例。研究符合《赫爾辛基宣言》中臨床人體試驗相關規定，經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 (1)符合3～5期慢性腎臟病及非透析慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂的診斷標準；(2)年齡18～70歲，無結腸透析及保留灌腸治療禁忌；(3)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 (1)入組前6個月內行腸道切除術；(2)合并腸道惡性腫瘤、痔瘡、腸易激綜合征、炎癥性腸病；(3)合并嚴重呼吸系統疾病、自身免疫性疾病、凝血功能障礙，或精神異常無法配合研究；(4)妊娠期婦女。

1.4 脫落標準 (1)研究中途轉院或自主退出；(2)治療依從性較差，影響結果分析。

1.5 診斷標準

1.5.1 西醫(慢性腎臟病3～5期) 參考文獻[10]報道，(1)腎結構或功能異常≥3個月，病理學檢測異常，腎損害指標呈陽性；(2)3期，估測腎小球濾過率(eGFR)中等下降，為30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期，eGFR重度下降，為15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期，腎衰竭[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或需透析。

1.5.2 西醫(慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂) 參照《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[11]，(1)血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素(PTH)或維生素代謝異常；(2)骨強度、骨量、礦化、線性生長異常；(3)血管及其他軟組織鈣化。

1.5.3 中醫(脾虛濕濁證及脾虛血瘀證) 參照《慢性腎衰竭中西醫結合診療指南》[12]，(1)脾虛濕濁證主證惡心嘔吐、肢體困重、食少納呆，次證脘腹脹滿、口中黏膩，舌苔厚膩；(2)脾虛血瘀證主證面色晦暗、腰痛，次證肌膚甲錯、肢體麻木，舌質暗紫或有瘀斑，脈細澀。

1.6 治療手段 對照組參照《KDIGO慢性腎臟病評估及管理臨床實踐指南》[10]推薦，并結合患者個體化情況采用常規治療，包括血壓控制、糾正貧血、糾正水電解質紊亂、糾正貧血等，同時展開慢性腎臟病管理教育，以預防急性腎損傷發生。觀察組在對照組基礎上采用結腸透析結合尿毒清顆粒保留灌腸，具體步驟為(1)腸道灌洗清潔，患者取側臥位，液態石蠟油潤滑后將專用軟皮管插入肛門約10～15 cm，采用IMS-100A型結腸透析機將37～39 ℃的過濾水注入結腸內，待患者無糞便排出后停止清潔；(2)結腸透析，將透析液加溫至37 ℃，根據患者耐受程度決定透析液注入量及保留時間，每次進液1 800～2 000 mL，共進行4次，保留35 min左右后排出；(3)尿毒清顆粒保留灌腸，取6袋尿毒清顆粒(廣州康臣藥業有限公司，國藥準字Z20073256，5 g/袋)，0.9%生理鹽水稀釋為150 mL藥液，經結腸透析機灌入患者腸內，最長不超過24 h，隔天1次，每周3次。2組均連續治療16周。

1.7 指標檢測 (1)采用全自動生化分析儀檢測血鈣、血磷、血清肌酐(Scr)、尿毒氮(BUN)水平，化學免疫發光法檢測PTH水平，簡化MDRD公式計算估測腎小球濾過率(eGFR)、內生肌酐清除率；(2)采用酶聯免疫吸附實驗檢測血清成纖維細胞生長因子23(FGF-23)、Klotho蛋白表達；(3)參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]計算中醫證候評分，脾虛濕濁證包括惡心嘔吐、脘腹脹滿，脾虛血瘀證包括面色晦暗、肢體麻木進行評估，0分表示無，1分表示輕度，2分表示中度，3分表示重度，分值越高，證候越嚴重。

1.8 療效評價 (1)顯效，中醫證候評分減少60%以上，內生肌酐清除率升高20%以上，Scr水平降低20%以上；(2)有效,中醫證候評分減少30%以上60%以下，內生肌酐清除率升高10%以上20%以下，Scr水平降低10%以上20%以下；(3)穩定，中醫證候評分減少小于30%，內生肌酐清除率未降低或升高10%以下，Scr水平未升高或降低10%以下；(4)無效，中醫證候評分未減少或增加，內生肌酐清除率降低，Scr水平升高。總有效率=[(顯效例數+有效例數+穩定例數)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 中醫證候評分 治療后，2組中醫證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2～3。

表2 2組中醫證候評分(脾虛濕濁證)比較(分，

2.3 顯效和有效患者臨床特征 觀察組脾虛血瘀證治療有效率高于對照組(P<0.05)，而2組脾虛血瘀證治療顯效率及脾虛濕濁證治療顯效率、有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組有效患者Scr水平低于對照組(P<0.05)，內生肌酐清除率更高(P<0.05)，而2組顯效患者上述2種指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 2組中醫證候評分(脾虛血瘀證)比較(分，

表4 2組顯效和有效患者臨床特征比較或例(%)]

2.4 鈣磷代謝指標 治療后，2組血鈣水平升高(P<0.05)，血磷、PTH水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組鈣磷代謝指標比較

2.5 腎功能指標 治療后，觀察組Scr、BUN水平降低(P<0.05)，eGFR升高(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，而對照組上述2種指標無明顯變化(P>0.05)，見表6。

表6 2組腎功能指標比較

2.6 血清相關蛋白表達 治療后，2組FGF-23、Klotho蛋白表達降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表7。

表7 2組血清相關蛋白表達比較

3 討論

中醫認為，腎為先天之本，主藏精能生髓，腎虛則骨失養，發為骨瘺；脾不健運，腎氣虧損，則氣化受阻，水濕內積日久，化生痰池，痰濕阻滯血行，不通則發骨痹；骨痹日久，正氣耗傷，則再發骨瘺[14]，可見慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂的病位在骨，病因病機與脾腎虧虛、夾雜濕熱、痰瘀濁毒相關。因此，在治療過程中不能純補，免致閉門留寇，應臨證施治，祛除濕濁血瘀標實之余，兼護脾腎二臟[15]。

本研究發現，觀察組總有效率顯著高于對照組，治療后中醫證候評分、腎功能指標明顯改善，這與尿毒清顆粒的通腑降濁、健脾利濕、理氣益中作用相關。方中大黃、車前草是涼血解毒、逐瘀通經的良品，丹參、川芎是活血化瘀、理氣止痛之要藥，黃芪、何首烏并用可補氣固表、解毒消癰，姜半夏、白術、茯苓具健脾寧心、利水滲濕、燥濕化痰之功，諸藥以甘草和之，共奏扶正祛邪、活血化疲、健脾益腎、通腑泄獨之功效[16]，體現了腎主骨為先天之本，脾司運化為后天之本的理念。另外，結腸透析聯合中藥保留灌腸后有利于藥物達到高位結腸，擴大腸黏膜過濾面積，提高毒素清除效果。

同時，觀察組脾虛血瘀證有效率顯著高于對照組，Scr水平、內生肌酐清除率改善程度更明顯，提示結腸透析聯合尿毒清顆粒保留灌腸治療在血瘀證方面優勢明顯，可為后續探究用藥劑量及優化結腸透析的干預方案提供思路。

慢性腎臟病患者早期血磷水平增加，可刺激FGF-23代償性分泌，維持機體鈣磷代謝平衡，而后隨著病情發展，腎小球濾過率進一步下降，引發高磷血癥，促使FGF-23反饋性升高，此時機體缺乏FGFRs復合體、膜型Klotho的協調作用以維持FGF-23/Klotho軸功能正常，導致鈣磷代謝紊亂持續進展[17]。同時，FGF-23刺激性抵抗可甲狀旁腺細胞增生，提高PTH水平，過高的PTH又可抑制維生素D的合成，加重骨性病變和排磷困難[18]。本研究發現，觀察組鈣磷代謝水平顯著改善，這是因為結腸透析和尿毒清顆粒保留灌腸可有效改善腎功能，提高血磷清除率，糾正FGF-23/Klotho軸功能異常。現代藥理研究表明，尿毒清顆粒中大黃所含的大黃酸、大黃素甲醚等有效成分可抑制系膜細胞的增生，糾正脂代謝和鈣磷代謝異常，促進代謝產物排泄；黃芪所含的黃芪苷、黃酮等有效成分可緩解尿蛋白，降低血小板聚集，抵抗腎間質纖維化；川芎、丹參是激活纖溶系統，抑制腎小管硬化的良藥[19]。另外，結腸透析可利用結腸的半透膜特點，通過彌散和滲透作用來清除機體冗余水分和代謝產物，降低血磷水平，抑制疾病進展。

綜上所述，結腸透析、尿毒清顆粒保留灌腸聯合常規治療可有效改善慢性腎臟病骨礦物質代謝紊亂患者腎功能，糾正鈣磷代謝紊亂和FGF-23/Klotho軸功能異常，可為相關臨床治療提供新思路。但本研究為單中心臨床設計，樣本量較小，結論存在明顯局限性，有待今后進一步驗證。