雷公藤多苷與利福布汀聯用致白細胞減少1例及文獻回顧

邢亞君， 孔旭東， 崔曉敬， 柳 芳*

(1.中日友好醫院藥學部，北京 100029；2.太原市中心醫院藥劑科，山西 太原 030009；3.中日友好醫院呼吸中心呼吸與危重癥醫學科二部臨床微生物與感染實驗室，北京 100029)

雷公藤多苷是從雷公藤根中分離提取出的活性成分混合物，具有抗炎、抑制免疫作用，在類風性關節炎和腎病綜合征等治療中廣泛應用[1-2]。利福布汀是一種含有螺哌嗪基的半合成抗生素，其作用機制與利福平相同，可阻礙細菌mRNA合成，用于治療非結核分枝桿菌、結核分枝桿菌及幽門螺桿菌感染[3]，相較于利福平，其蛋白結合率較低，細胞內濃度更高，分布容積更大，組織/血漿濃度比更高，同時是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導劑，被認為與其他藥物聯用時的相互作用更小，可作為替代藥物[4-6]，但它可造成骨髓抑制、葡萄膜炎、多關節痛等嚴重不良反應[7]。目前，國內尚無雷公藤多苷聯合利福布汀引起不良反應的報道，故本研究對1例雷公藤多苷聯合利福布汀致白細胞減少的病例進行分析，以期為臨床相關用藥方案的調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 藥學問診 患者女，60歲，2021年6月11日就診，血象檢查結果顯示白細胞1.50×109/L，醫師咨詢是否與用藥相關，藥師通過藥學問診得知其病情及用藥信息，診斷為類風濕性關節炎(難治活動)、肺非結核分枝桿菌病，目前進行抗風濕、抗非結核分枝桿菌、保肝治療。患者使用醋酸潑尼松、來氟米特、雷公藤多苷片進行抗風濕治療已有二年余，其間血象檢查結果指標正常，2020年11月因肺部非結核分枝桿菌感染入院，后使用大環內酯類、利福平、乙胺丁醇的三聯治療，血常規檢測未見異常。2021年6月1日，因患者主訴胳膊疼痛，曾考慮利福平作為強肝藥酶CYP 3A4誘導劑，可能會影響抗風濕效果，故調整為利福布汀。經藥師分析，白細胞減少可能與雷公藤多苷與利福布汀合用相關，故建議停用雷公藤多苷片，同時將利福布汀改為利福平。2021年6月17日，患者停用來氟米特、雷公藤多苷片，使用鹽酸小檗胺、利可君片對癥治療，復查血象顯示白細胞2.32×109/L。2021年6月23日，停用利福布汀，延續利福平，并調整三聯治療頻次為隔天1次，3 d后復查血象顯示白細胞6.08×109/L。

1.2 用藥重整 發生不良反應前1個月，患者治療過程見表1。

表1 患者發生不良反應期間治療過程

1.3 文獻回顧 查詢PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬方、CBM、VIP數據庫，時間截至2021年6月，關鍵詞“Rifabutin”“Leukopenia”“Leucopenia”“White Blood Cell”“利福布汀”“白細胞減少”“白細胞”，將題目、摘要或全文包含關鍵詞的文獻進行整理，納入所有關于利福布汀引起白細胞減少的病例報道，排除動物、細胞等基礎實驗，提取相關信息，進行統計分析。

2 討論

2.1 白細胞減少關聯分析 藥物相互作用會影響體內代謝，不良反應發生率也會因合用藥物而改變。目前，尚無針對聯合用藥的不良反應評價標準，交互作用的不良反應大多是靠數據挖掘，故本研究中不良反應關聯分析是從單藥入手，再分析合用藥物產生的影響。

本研究推斷，白細胞減少可能由雷公藤多苷與利福布汀合用所致。從利福布汀入手，根據國家ADR監測中心關聯性評價方法，結合患者血常規指標及用藥情況，包括(1)用藥與不良反應事件的出現有無合理的時間關系？有，在使用利福布汀10 d后血常規檢查顯示白細胞減少;(2)反應是否符合該藥已知的不良反應類型？符合，白細胞減少是利福布汀已知的不良反應，其說明書明確發生概率約為10%，為常見；(3)停藥或減量后，反應是否消失或減輕？是，在停用利福布汀3 d后白細胞總數恢復正常；(4)再次使用藥品是否還會出現同樣反應事件？否，停藥后未再服用；(5)反應事件是否可用合并用藥作用、患者病情進展、其他治療的影響來解釋。在發生白細胞減少的之前的半個月里，患者未使用其他療法，治療方案唯一的調整是將利福平改為利福布汀。

回顧患者合用的藥物，發現阿奇霉素、乙胺丁醇、來氟米特、醋酸潑尼松均不影響利福布汀代謝。雷公藤多苷片對CYP 3A4酶存在強抑制作用[8-9]，而利福布汀經CYP 3A4酶代謝，同時也是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導劑，兩者合用時利福布汀會出現血藥濃度升高、藥理作用、毒性增強的現象，而雷公藤多苷會降低，導致患者白細胞減少發生率及抗風濕治療失敗率增加。另外，停用雷公藤多苷6 d后再停用利福布汀，發現9 d后患者血象恢復正常，考慮白細胞減少可能是由二藥合用所致。

2.2 雷公藤多苷片對血液系統影響和藥物相互作用 雷公藤多苷片對血液系統的損害主要表現為紅細胞、白細胞、血小板減少，嚴重者可發生粒細胞缺乏、貧血、再生障礙性貧血[10]，同時該成分經肝臟代謝，當與CYP 3A誘導劑合用時不良反應發生率降低[11]。雷公藤甲素、雷公藤內酯甲是雷公藤多苷片活性成分，其中前者大劑量下在體外、動物實驗中均表現出強效的CYP 3A4抑制作用[12]。因此，當雷公藤多苷片在與其他經CYP 3A4代謝藥物合用時，可能會引起體內蓄積，導致不良反應發生率增加。

2.3 利福布汀對血液系統影響和藥物相互作用 利福布汀導致白細胞減少的文獻有29篇，其中英文20篇，中文9篇[13-41]，根據文獻作者、發表年份、利福布汀劑量、合并用藥、白細胞減少例數(占比)和處理方面進行總結，結果見表2。由此可知，2篇文獻包括利福布汀單獨使用數據，白細胞減少占比分別為7%、3%[14,18]；3篇文獻使用大劑量利福布汀(600 mg/d)，其中1篇為個案報道，另外2篇不良反應占比分別為43%、31%，若600 mg利福布汀給藥頻次為每周一、三、五，則不良反應占比為14%[15-16,24]。利福布汀可造成溶血、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、全血細胞減少、粒細胞缺乏、淋巴細胞減少、粒細胞減少、嗜酸粒細胞增多等，文獻[16]報道，其服用劑量越大，給藥間隔越短，發生白細胞降低的概率越大，與其相關的白細胞減少存在2種模式，發生較快，且持續較久，以及逐漸下降，若停藥處理，血象均能恢復至正常范圍[15,32]。

表2 利福布汀引起白細胞減少的文獻報道

利福布汀較少單獨使用，大多數與其他藥物聯用，29篇文獻中1篇合用唑類抗真菌藥[14]，7篇合用大環內酯類抗生素[15-17,21-22,24,40]，6篇合用質子泵抑制劑[23,25-26,29,32-33]，1篇合用大環內酯類免疫抑制藥[35]，1篇合用炔雌醇[20]，均可發生相互作用。利福布汀是CYP 3A4酶的底物，其代謝受細胞色素P450誘導劑或抑制劑的影響，故與相關抑制劑聯用時需要適當減少劑量，反之則根據情況增加劑量，如300 mg/d利福布汀與200 mg/d氟康唑合用時，后者作為CYP 3A4抑制劑，可使前者AUC、Cmax分別升高82%、88%[42]；與1 g/d克拉霉素合用時，后者作為CYP 3A4酶抑制劑和底物，可使后者AUC降低50%，自身AUC升高75%。

利福布汀作為利福菌素中的弱CYP 3A4誘導劑，對其他藥物產生的影響較小，相對而言更有優勢，但它主要經CYP 3A4代謝，受其他藥物的影響較大，故白細胞減少等常見不良反應應引起重視。因此，當選用利福布汀治療時可根據臨床療效適當調整用量，同時監測相關不良反應指標，從而保證用藥安全有效。

2.4 可能影響利福布汀代謝的中藥

蘇木、大黃、五味子、羌活、白芷、肉桂、丁香、牡丹皮醇提物對CYP3A4活性的抑制作用較強[43]，而人參皂苷Rd、槲皮素(銀杏、貫葉連翹和人參)、梔子苷、金絲桃苷、半枝蓮提取物、吳茱萸提取物、牛蒡子提取物、止咳橘紅顆粒可抑制其活性[44-47]，當它們與利福布汀合用時均會增加血藥濃度，故需密切監護相關指標，從而保證相關藥物治療的安全有效。由于對中藥藥動學方面的研究較少，通常在說明書中沒有明確，導致在發生藥物相互作用時較難厘清，故需查閱相關文獻來做出判斷，視情況調整藥物用量。

綜上所述，中西藥聯合使用時應加強監護，臨床藥師可參與其中來保障患者用藥安全。