體重控制對延緩促性腺激素釋放激素類似物治療性早熟兒童骨齡的效果研究

孟柳明 杜許芳 毛璐易 金子林(通信作者)

215500常熟市第二人民醫(yī)院兒科，江蘇常熟

近年來，兒童性早熟發(fā)生率不斷增長，女童為主要發(fā)病人群，疾病原因包括心理作用、飲食結(jié)構(gòu)及環(huán)境因素，性早熟兒童骨齡均提前，若兒童存在超重、營養(yǎng)攝入過剩等情況，骨齡提前則較為明顯。骨齡指骨骼發(fā)育年齡，能對兒童實際發(fā)育年齡進行反映，性早熟、骨齡提前易影響兒童生長潛能，常應(yīng)用延緩促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療，具有延緩骨骼成熟的功效，但由于治療過程中兒童體重增長較快，易影響治療效果，因此，采取有效的干預(yù)措施較為重要[1]。本次研究探討體重控制對延緩GnRHa 治療性早熟兒童骨齡的效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

選取2019 年1 月-2022 年2 月常熟市第二人民醫(yī)院收治的40例性早熟兒童作為研究對象，采用延緩GnRHa 治療和體重控制，根據(jù)治療前后的體重增長差異分為觀察組(體重增長≤5 kg)和對照組(體重增長＞5 kg)。觀察組均為女性；年齡5～10 歲，平均(7.21±1.01)歲。對照組均為女性，年齡4～10 歲，平均(6.91±1.02)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。患者及家屬均同意加入本研究，簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)；進行藥物治療時間≥2年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他嚴(yán)重疾病者；②由于個人或家庭原因退出研究者；③伴有心、肝、腎嚴(yán)重疾病者；④合并惡性腫瘤者。

方法：(1)延緩GnRHa 治療：采用醋酸亮丙瑞林(生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093852)皮下注射，需根據(jù)患者發(fā)育程度及激素水平調(diào)整用藥相關(guān)劑量，最大劑量3.75 mg，每4 周注射1 次，持續(xù)治療2 年左右，需監(jiān)測患者的骨齡、身高及體重，詳細(xì)記錄各項數(shù)據(jù)[2]。(2)監(jiān)測方式：①骨齡監(jiān)測：采用DR數(shù)字X線機，對患者進行前后位投照(左手手腕部位)，同時指導(dǎo)患者將左手掌面朝下，5指自然張開，前臂和中指齊平，在拍攝平面部位進行貼緊和平放，各項部位進行1次曝光，如橈骨遠(yuǎn)側(cè)、掌骨、指骨及腕骨，利于患者球管中心和自身第3掌骨相對，拍攝正位X線片，選擇經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的人員對骨齡進行評估。②身高監(jiān)測：a.2年內(nèi)具體身高：告知患者脫鞋，雙腳并攏、腳尖分開，筆直站立于身高測量儀前方，測量人員用測量板進行測量。b.靶身高：對患者家屬的身高信息采用公式進行計算[3]。兒子成年身高(cm)=(父親身高+母親身高)×1.08/2；女兒成年身高(cm)=(父親身高×0.923+母親身高)/2

觀察指標(biāo)：比較兩組身高差值、骨齡差值、體重指數(shù)(BMI)差值，分析生長發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性。

統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析；計量資料以()表示，采用t檢驗；相關(guān)性采用Logistic回歸分析；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

兩組身高、骨齡、BMI 差值比較：觀察組身高、骨齡、BMI 差值均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組身高差值、骨齡差值、BMI差值比較()

表1 兩組身高差值、骨齡差值、BMI差值比較()

生長發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性分析：以骨齡作為因變量，BMI、體重和身高作為自變量，進行單因素分析，結(jié)果表明，BMI、體重、身高與骨齡呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 生長發(fā)育指標(biāo)和骨齡的相關(guān)性分析

討論

性早熟和青春期相似，是人體的第二性征發(fā)育時期，性早熟易對人體造成影響，如導(dǎo)致兒童身高迅速增長，增加兒童骨齡，最終引起骨骼閉合，對后期生長潛能造成嚴(yán)重影響。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示，若女童存在性早熟，最終身高將低于正常女性，在160 cm左右[4]。因此，對于存在性早熟的兒童，需進行早期治療，延緩骨齡，改善最終身高水平。臨床常采用延緩GnRHa治療，其可對性腺發(fā)育進行抑制，延緩骨齡增長，保存患兒生長潛力，周期在2年左右，該時間段需每隔3 個月對藥物療效進行1 次評估，根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整劑量。由于患者骨齡易受多方面影響，如體重、身高，故需在人為因素下控制患者體重，延緩骨齡[5-6]。

我國一般女孩在8 歲以前出現(xiàn)第二性征如乳房增大等，在10 歲以前月經(jīng)初潮；男孩在10 歲以前出現(xiàn)第二性征，如睪丸增大等，并伴有體格的過速發(fā)育，稱為性早熟[7-8]。性早熟發(fā)現(xiàn)要及時治療，主要有以下幾種方案。①采取GnRHa 制劑，例如曲普瑞林與醋酸亮丙瑞林，可競爭性抑制自身分泌GnRH，減少垂體促性腺激素分泌，從而抑制或延緩性腺發(fā)育。②第三代芳香化酶抑制劑：例如來曲唑，有研究發(fā)現(xiàn)來曲唑?qū)ν庵苄孕栽缡焓怯行У模蓽p少陰道出血量，降低雌激素水平，縮小平均卵巢容積。③中藥治療：如抗早顆粒、早熟3號顆粒劑、柴胡疏肝散、化痰瀉火方等。④病因治療：非特發(fā)性的性早熟，應(yīng)強調(diào)病因治療，如頭顱鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，或先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并性早熟者應(yīng)同時予以皮質(zhì)醇治療。而在治療過程中實施延緩GnRHa 治療，取得顯著效果，注射用醋酸亮丙瑞林微球主要用于與性激素相關(guān)的疾病中，主要有效成分是醋酸亮丙瑞林，也是高活性的促性腺激素釋放激素的類似物，在使用藥物之后，可能會產(chǎn)生一過性的垂體性腺系統(tǒng)的興奮作用，隨后會產(chǎn)生抑制作用，能夠抑制垂體生成和釋放促性腺激素，從而進一步抑制卵巢和睪丸對性腺激素的反應(yīng)，降低雌二醇和睪丸的生成[9-10]。另一方面兒童體重的增長和飲食、運動之間具有一定相關(guān)性，對于缺乏運動及營養(yǎng)過剩引起的兒童體重增加，需早期改善，控制體重。控制體重的方法主要包括以下3 個方面，即生活和行為方式的干預(yù)、藥物治療、代謝手術(shù)治療，具體如下：①生活方式的干預(yù)十分有效，其中主要包括飲食方式的改善。飲食調(diào)整方案根據(jù)年齡來制定，＜5歲兒童攝入能量2 500～3 330 kJ/d；6～10 歲兒童攝入能量3 330～4 167 kJ/d。運動量和強度最終的目標(biāo)應(yīng)該是每周運動＞150 min，每周運動3～5 d。②藥物治療適用于合并并發(fā)癥的患者或每餐進食量較多的患者。③代謝手術(shù)治療適用于經(jīng)藥物治療仍然不能控制的患者，可以考慮手術(shù)治療。研究顯示，患者的身高、體重、BMI與骨齡密切相關(guān)，控制體重能有效延緩骨齡增長，改善患兒身高[11-12]。相關(guān)研究顯示，單純性肥胖兒童骨齡顯著高于同齡健康兒童，骨齡超前的因素和雌激素水平存在相關(guān)性，在脂肪組織芳香化酶作用下，睪酮容易轉(zhuǎn)化為雌二醇，雌二醇水平升高易造成兒童骨齡超前，因此早期進行體重控制較為重要[13-14]。對延緩GnRHa 治療期間的食物攝入進行嚴(yán)格控制，均衡膳食配比，避免食用膨化食品、含糖飲料，保持患兒充足睡眠，利于身體處于平衡代謝狀態(tài)，堅持運動利于骨骼正常發(fā)育，有效控制骨齡進展，增強療效，改善患者最終身高，保障兒童健康，促進其生長發(fā)育[15-16]。

本研究結(jié)果表明，觀察組身高、骨齡、BMI差值均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；以骨齡作為因變量，BMI、體重和身高作為自變量，進行單因素分析，BMI、體重、身高與骨齡呈正相關(guān)，主要是由于青春期發(fā)育的年齡、速度、成熟年齡及發(fā)育程度不僅有個體差異，而且有明顯的種族、性別差異，而通過進行體重控制后，有效控制骨齡進展。

綜上所述，對于延緩GnRHa 治療的性早熟兒童進行體重控制，能改善骨齡進展，值得臨床應(yīng)用并予以推廣。