ANCA、抗GBM抗體雙陽性患者1例及文獻分析*

袁靜雅 張 琳 馬晨稀 張琪琪 李子涵

1 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津市 300000； 2 國家中醫針灸臨床醫學研究中心

ANCA相關性血管炎、抗腎小球基底膜(抗GBM)腎炎均是可累及全身多系統的自身免疫性疾病，腎臟是最常受累的靶器官之一，因此二者常導致急進性腎炎的發生。該病發病時病情復雜，病勢兇險，再加之易漏診誤診而延誤病情。ANCA、抗GBM抗體不屬同源性抗體，二者在發病機制中的作用尚不明確，目前部分學者認為該病發病機制可能與ANCA所引起小血管壁的損害，暴露了GBM 抗原, 進而導致Anti-GBM 的產生有關[1]。既往已有研究者提出根據抗GBM抗體及ANCA將急進性腎炎分為5型, 其中將雙陽性的患者定義為Ⅳ型[2]。現匯報本院收治的1例ANCA、抗GBM抗體雙陽性患者的臨床資料，旨在總結診斷及治療經驗，為臨床診治該類疾病提供參考。

1 病例資料

1.1 一般情況 患者男，69歲,因“發現蛋白尿6個月，血肌酐升高3d”于2020年1月13日被天津中醫藥大學第一附屬醫院腎病科收入住院。患者2019年8月4日曾因胸痛、肺炎就診于當地醫院，查尿常規示PRO 2+、BLD 3+，腎功能示Scr 105mmol/L，余未見異常,未予重視。入院前1周患者出現惡心嘔吐癥狀，晨起尤甚，時有胸悶憋氣，BP 165/98mmHg(1mmHg=0.133kPa),查腎功能示：Scr 395mmol/L、BUN 19.08mmol/L、UA 452mmol/L, eGFR 15.01ml/(min·m2)，血漿白蛋白37g/L,血常規示HGB 121g/L，遂至我院住院治療。

1.2 檢查

1.2.1 化驗檢查。入院后完善相關檢查:生化:Alb 25.9g/L，CRE 377.93μmol/L，BUN 17.61mmol/L，K 3.0mmol/L, eGFR 11.95ml/(min·m2);cANCA(-)，pANCA(+)，抗MPO抗體(+)，抗PR3抗體(-)，抗GBM抗體(+);血常規:WBC 6.73×109/L，Hb 98g/L，PLT 327×109/L；風濕病抗體：天然SS-A抗原(+++)，RO-52(+++)，SS-B(++)。胸部CT平掃示：(1)左側胸廓萎陷，考慮左肺支氣管擴張、合并感染并部分肺組織實變、不張，右肺氣腫、右肺間質性改變并局部輕度炎性改變、索條；(2)縱隔左偏，縱隔淋巴結增大；(3)心臟增大，心包增厚，主動脈硬化，肺動脈干增厚；(4)右肺門飽滿，左肺門結構紊亂；(5)右側胸膜區局部軟組織影增厚，雙側胸膜增厚、局部粘連，雙側胸腔積液、部分包裹；(6)氣管左偏，氣管旁囊狀影(考慮憩室)。

1.2.2 腎穿刺病理活檢。腎臟穿刺病理報告示：鏡下見2條腎皮質。(1)腎小球：共11個腎小球，3處球性硬化。未硬化腎小球細胞數增多，90～120個/球；系膜細胞輕度增生，基質輕度增生，系膜區輕度節段增寬。毛細血管袢開放，基底膜空泡變性；伴5處細胞性新月體及1處纖維性新月體形成，球囊壁節段增厚，2處球囊粘連。(2)腎小管：病變中—重度，上皮顆粒、空泡變性，小管囊性擴張，多片狀萎縮，腔內蛋白管型，紅細胞管型。(3)腎間質:病變中度，多灶性淋巴、單核細胞浸潤，中度纖維化。(4)腎血管：小動脈壁增厚。(5)PAS、Masson、PASM特染：未見特殊。免疫熒光：IgG-、IgA-、IgM-、C3-、C1q-、Fib-。病理診斷：符合新月體性腎小球腎炎。

1.3 診斷 中醫診斷為“腎衰病”，辨證屬脾腎虧虛；西醫診斷為“急性腎功能衰竭，ANCA相關性小血管炎腎損害，抗GBM病，干燥綜合征”。

1.4 治療與預后

1.4.1 西醫治療：首先給予激素沖擊治療，2020年1月28日開始連續3d給予甲強龍500mg 靜脈滴注，1次/d 。療程結束后，于2020年1月31日調整為甲強龍40mg靜脈滴注，1次/d 。1周后復查肝腎功能穩定，予聯合免疫抑制劑治療，住院期間共予環磷酰胺累積劑量至1.2g,后出院居家規律口服甲潑尼龍片40mg治療，定期至我院規律行免疫抑制劑治療，同時給予改善貧血、糾正電解質紊亂，糾正代謝性酸中毒，控制血壓、預防感染等。

1.4.2 中醫治療：患者癥見：時有惡心嘔吐，胸悶憋氣，雙下肢不腫，納寐差，小便可見泡沫，夜尿頻多3～4次/晚，大便調，舌紅苔黃，脈弦。辨證：脾腎虧虛，濁毒內滯。治法：健脾益腎、解毒化濁。方藥如下：黃芪30g、防己15g、當歸10g、薏苡仁30g、茯苓30g、土茯苓30g、威靈仙30g、大黃炭30g、白術15g、炒僵蠶10g、青風藤30g、鬼箭羽40g、陳皮10g、清半夏10g、凈砂仁6g、酒五味子20g。服藥1周后隨癥加減治療。

1.4.3 病情進展：治療半個月后，患者癥狀明顯好轉，遂出院規律行免疫抑制劑治療，靜脈滴注環磷酰胺0.2g/15d，2020年4月1日，患者至我院行免疫抑制劑治療，入院前環磷酰胺累積1.4g,入院后查患者腎功能惡化進展較快，CRE 581.22μmol/L，BUN 45.98mmol/L，eGFR 7.85ml/(min·m2)，周身重度水腫，予以臨時血液濾過治療，采用CVVH治療模式，其間多次復查腎功能以評估患者的病情變化。后期患者行動靜脈內瘺成型手術，并進行長期血液透析治療。

2 討論

抗中性粒細胞胞漿抗體(Antineutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA)是一種針對中性粒細胞和單核細胞包漿成分的自身特異性抗體，其最主要的靶抗原為髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)和絲氨酸蛋白酶3(Proteinase 3,PR3)。ANCA的熒光染色主要有2種類型:一種在間接免疫熒光檢測中呈現細胞核周圍染色的核周型(perinuclear pattern,p-ANCA),另一種是細胞漿彌散的顆粒型染色的胞漿型(cytoplasmic pattern,c-ANCA)。PANCA主要的靶抗原為MPO,c-ANCA的主要靶抗原是PR3。ANCA相關性血管炎包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)等多種類型。由于此病可侵犯機體多個器官且發病后患者并無典型臨床表現，從而為臨床的診療救治工作造成一定程度的困難[3]。據相關文獻報道，腎臟累及率甚至高達80%～90%；腎功能在短期內會急劇惡化，甚至造成不可逆性腎衰竭[4]。Chen等[5]臨床報道的大量AAV患者中，MPA病例占79%，而MPO-ANCA陽性患者呈現腎功能下降的比例明顯高于PR3-ANCA陽性患者。ANCA相關性血管炎可導致多臟器損害，其中包括心腦血管疾病，一項關于腎移植與ANCA相關性血管炎心肌梗死和缺血性卒中風險降低關系的隊列研究顯示[6]，在終末期腎臟病的AAV患者中，腎移植能夠大幅度減少心肌梗死和缺血性腦卒中的危險。

抗腎小球基底膜(Glomerular basement mem-brane,GBM)病是血液系統中抗GBM抗體沉積于組織中所致的自身免疫相關性疾病，所累及的靶器官通常是腎和(或)肺。抗GBM腎炎患者大多病勢急驟、預后差，90%以上未經醫治的患者都將進入終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESRD)，是急進性腎小球腎炎之一[7]。抗GBM抗體是該病的致病性抗體，因此，在治療過程中清除血液循環中的抗體至關重要。目前抗GBM病治療的標準方案為血漿置換聯合激素和免疫抑制劑，部分患者還可根據病情加用激素沖擊治療。血漿置換可以有效清除循環中的自身抗體并改善預后[8-9]，但由于該治療費用昂貴，并且需要消耗大量珍貴的血液資源，因此臨床治療中需要權衡治療效果及患者獲益。

抗GBM抗體與ANCA來源于不同抗體，二者相互作用機制尚未明確。北京大學第一醫院腎內科暨腎臟病研究所的相關研究表明ANCA誘發的免疫應答可能通過破壞基底膜，暴露其上隱匿的線性抗原表位，從而最終引發抗GBM抗體的產生。

中醫學中并無ANCA相關性小血管炎、抗GBM病相應病名，根據具體的發病情況，疾病發展階段，急性發作期與中醫的“血證”“水腫”等病相似，緩解期與中醫“虛勞”相似。該病多為本虛標實之證，虛實夾雜，以脾腎虧虛為本，風邪、水濕、瘀血為標，病位主要在肺、脾、腎三臟。肺為華蓋，乃水之上源，若風邪襲表，致使肺失宣降、通調失司，可發咳嗽、胸悶、水腫。脾主運化，為生痰之源，有輸布水精、調節水液代謝，若水濕停聚于中焦，困遏脾陽，則運化失司，水濕凝聚成痰或發為水腫，納差、惡心嘔吐。腎主水，人體水液輸布運化有賴于腎陽蒸騰氣化和司二陰的開闔作用。三臟相互聯系、相互影響。本病早期以血瘀發病為主，血瘀也是病情纏綿難愈，易復發的原因。張仲景指出: “經為血，血不利則為水，名曰血分”，由此可知，腎病患者通常會由于攝入不足、丟失過多而導致白蛋白減少，血漿膠體滲透壓降低，可導致高凝狀態，易形成血栓，此為“血不利”，水溢脈外，停聚肌表，發為水腫。而且根據“血不利則為水”的理論依據，應擅用搜剔通絡蟲類藥治療腎病水腫[10]。對于腎絡“血不利則為水”者多注重辛咸通絡，常施以地龍、僵蠶、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥以破血消癥、祛瘀暢絡。對中醫治療小血管炎腎損害治以健脾益腎、解毒化濁為主則，佐以祛瘀通絡，隨癥加減，有進一步研究的價值。本例患者口服的中藥湯劑中黃芪、茯苓、薏苡仁、砂仁、白術益氣健脾，溫中行氣，以杜水濕之源，寓“培土制水”之意，配以當歸、大黃炭以增其行氣活血祛瘀之效；陳皮、半夏、五味子消飲止嘔、和中順氣；炒僵蠶搜剔通絡、破血消癥，氣行則血行，血行則水利，進而達到補虛通絡之功；防己利水消腫，土茯苓解毒化濁而利濕；鬼箭羽善逐陳瘀敗血，且具利濕、解毒清熱、通絡止痛之功；青風藤、威靈仙祛風通絡，絡通則水循常道。縱觀全方治以“健脾益腎、解毒化濁”為大法，標本兼顧從而達到扶正祛邪、祛瘀通絡之功。

綜上所述，ANCA、抗GBM抗體雙陽性患者發病機理復雜，接診疑似該病患者應積極予以相應的實驗室檢查并結合患者實際情況確診病情，從而盡快對其提供對癥治療以保障臨床療效，現今西醫對該病的治療方法主要為糖皮質激素、細胞毒藥物以及血漿置換等，仍存在一定的局限性。對于正在接受糖皮質激素及細胞毒藥物治療的患者，中醫藥可起到減毒增效的作用。目前中醫對本病的病因病機及治療分型認識也相對較少，怎樣在中西醫結合的基礎上發揮中醫藥優勢，防止疾病復發，是我們今后共同努力的方向。希望更多臨床及實驗研究為ANCA、抗GBM抗體雙陽性患者提供進一步的治療指導。