靶向治療在卵巢癌中的研究進展

肖天齡，李娜，王婭丹，尚美芳，閆佳樂

1內蒙古科技大學包頭醫學院臨床學院，內蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫院婦科，內蒙古 包頭 014040

美國癌癥協會調查統計數據顯示，2021年美國新發乳腺癌21 410例，病死13 770例[1]。中國每年新發卵巢癌52 971例，且呈逐年上升趨勢，每年約30 886例女性患者因罹患卵巢癌而死亡[2]。早期卵巢癌多無特異性癥狀及體征，發現時多已進展至晚期，錯過了最佳的治療時間，導致晚期卵巢癌患者的5年總生存率僅為30%，病死率居婦科惡性腫瘤首位，被稱為“沉默的殺手”。靶向治療是指利用腫瘤細胞與正常細胞在分子生物學方面的差異，對分子靶點進行特異性干擾，從而抑制腫瘤細胞的增殖。靶向藥物主要包括抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）等。本文對抗血管生成藥物、PARP抑制劑及ICI對卵巢癌治療的研究進行綜述。

1 抗血管生成藥物

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是上皮性卵巢癌血管生成和疾病進展的關鍵因子，血管生成在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移過程中發揮著重要作用。近年來，隨著抗血管生成藥物及其類似物的研發及應用，為卵巢癌患者的治療提供了新思路[3]。

1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）單克隆抗體，是首個經美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療晚期卵巢癌的抗血管生成藥物，在卵巢癌初始治療、維持治療及復發治療中應用廣泛。GOG-0218試驗[4]納入了1873例國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為Ⅲ或Ⅳ期的上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者，隨機分為化療組（n=625）、貝伐珠單抗+化療組（n=625）和貝伐珠單抗維持治療組（n=623，給予貝伐珠單抗+化療+貝伐珠單抗維持治療），結果顯示，與化療組相比，貝伐珠單抗維持治療組患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）延長了3.8個月（14.1個月 vs 10.3個月），復發風險降低了28%，但總生存期（overall survival，OS）無明顯差異。進一步研究表明，伴有腹腔積液的患者可從貝伐珠單抗治療中顯著獲益。2019年6月再次更新了GOG-0218研究[5]的最終數據，中位隨訪102.9個月，3組患者的疾病特異性生存率均未得到明顯改善；但對于Ⅳ期患者來講，貝伐珠單抗維持治療組患者的中位OS明顯長于單純化療組（42.8個月vs 32.6個月）。由國際婦科腫瘤協作組開展的ICON-7臨床試驗[6]共納入1528例具有高風險的早期卵巢癌（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱa期、組織學分級為Ⅲ級或診斷為透明細胞癌）和局部晚期或晚期（FIGO分期為Ⅱb～Ⅳ期）患者，隨機分為標準化療組[接受紫杉醇+卡鉑（TC方案）治療]和貝伐珠單抗維持治療組（給予TC方案標準化療聯合貝伐珠單抗維持治療），該研究采用限制性平均生存時間的差異來評估OS獲益，中位隨訪48.9個月發現，貝伐珠單抗維持治療組的OS無明顯獲益。該研究將有殘余腫瘤的Ⅲ～Ⅳ期患者定義為具有高進展風險的高危亞組，進行分層變量分析結果顯示，貝伐珠單抗維持治療組患者的OS長于標準化療組（36.6個月vs 28.8個月），PFS也長于標準化療組（18.1個月vs 14.5個月），復發風險降低了27%。該研究結果表明，貝伐珠單抗不能明顯改善卵巢癌初始治療患者的PFS及OS，但可以使具有高復發風險的患者獲益明顯。基于上述臨床研究，貝伐珠單抗被美國FDA及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于晚期上皮性卵巢癌的一線治療及維持治療；2016年后的美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將晚期上皮性卵巢癌初始治療后應用貝伐珠單抗維持治療的證據級別提高到2B級。

在鉑敏感復發性卵巢癌的多項臨床試驗中，OCEANS試驗[7]是一項雙盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，評估貝伐珠單抗聯合吉西他濱+卡鉑對鉑敏感復發性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者的有效性和安全性。該研究將484例患者隨機分為卡鉑+安慰劑治療組和貝伐珠單抗+卡鉑維持治療組，結果表明，貝伐珠單抗+卡鉑維持治療組患者的PFS顯著延長4個月，但兩組患者的中位OS無明顯差異。GOG-0213試驗[8]探討了二次減瘤術后給予貝伐珠單抗聯合化療對鉑敏感復發性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者的療效，該研究共納入674例患者，隨機分為標準化療組和標準化療+貝伐珠單抗維持治療組，化療方案為TC方案，中位隨訪49.6個月，結果表明，標準化療+貝伐珠單抗維持治療延長了患者的PFS近3.4個月，延長OS近5.0個月，但差異均無統計學意義（P﹥0.05）。基于上述研究結果，歐洲EMA批準將貝伐珠單抗用于鉑敏感復發性卵巢癌的治療。

AURELIA研究[9]是一項關于貝伐珠單抗聯合化療對鉑耐藥復發性卵巢癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，將361例患者隨機分為單藥化療組（分為3種藥：脂質體表柔比星、拓撲替康、紫杉醇）和單藥化療+貝伐珠單抗治療組，結果顯示，單藥化療組患者的PFS短于單藥化療+貝伐珠單抗治療組（3.4個月vs 6.7個月，P﹤0.05），但兩組患者OS無差異（13.3個月vs 16.6個月，P﹥0.05），單藥化療+貝伐珠單抗治療組患者的復發風險降低了52%，表明貝伐珠單抗聯合化療可為鉑耐藥復發性卵巢癌患者帶來一定的生存獲益。基于此研究結果，美國FDA及歐洲EMA批準貝伐珠單抗用于鉑耐藥復發性卵巢癌的治療。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

小分子TKI可以滲透細胞膜與細胞內的酪氨酸激酶激活位點特異性結合，抑制VEGFR和血小板衍生生長因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR）的激活，阻斷細胞增殖信號通路。而多靶點TKI還可通過迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路直接抑制腫瘤細胞的生長，在一定程度上降低腫瘤細胞的耐藥性。TKI治療卵巢癌的藥物主要有西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼等。

1.2.1 西地尼布 西地尼布是針對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和c-kit的口服多靶點TKI，在復發性卵巢癌中顯示出了良好的抗腫瘤作用。ICON6試驗[10]是關于西地尼布對鉑敏感復發性卵巢癌的隨機對照試驗，將456例患者隨機分為單純化療組、西地尼布聯合化療+西地尼布維持組，結果顯示，西地尼布聯合化療+西地尼布維持組患者的PFS長于單純化療組（11.0個月vs 8.7個月，P﹤0.05），其最常見的不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少、甲狀腺功能減退及聲音變化。表明西地尼布維持治療可顯著延長鉑敏感性復發性卵巢癌患者的PFS，而不良反應與其他抗血管生成藥物一樣，未對患者的生活質量造成影響。

1.2.2 帕唑帕尼帕唑帕尼是一種特異性VEGFR、PDGFR的口服小分子TKI。Friedlander等[11]開展的帕唑帕尼治療復發性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，帕唑帕尼也表現出了較好的單藥活性，其不良反應與其他小分子口服TKI相似。但在一項帕唑帕尼治療鉑耐藥性/難治性卵巢癌的MITO 11試驗[12]及一項帕唑帕尼對一線化療后的晚期卵巢癌患者維持治療的AGO-OVAR16試驗[13]結果發現，雖然帕唑帕尼延長了患者的PFS，但對中位OS無明顯改善作用。AGO-OVAR16試驗發現，帕唑帕尼組中亞洲女性患者的PFS較安慰劑組縮短。基于上述兩個原因，美國FDA未批準帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的治療，NCCN指南不再推薦帕唑帕尼用于卵巢癌初始治療后的維持治療，但可以用于鉑耐藥復發性卵巢癌的治療。

1.2.3 阿帕替尼阿帕替尼是中國自主研發的一種選擇性結合VEGFR2、抑制腫瘤新生血管生成的小分子TKI。一項Ⅱ期單臂臨床試驗采用阿帕替尼聯合依托泊苷治療鉑耐藥復發性卵巢癌患者，結果顯示，阿帕替尼的療效良好，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到54%，且毒性可耐受[14]。

2 PARP抑制劑

PARP可作用于DNA單鏈損傷后的監測與修復，同時也可協同乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）蛋白參與DNA雙鏈損傷后的修復，BRCA1/2突變失效時，PARP可以在DNA損傷修復過程中接管BRCA蛋白的作用。在BRCA基因突變的腫瘤細胞中已經存在同源重組修 復 缺陷（homologous recombination deficient，HRD），此時再應用PARP抑制劑，可同時抑制DNA單鏈斷裂的損傷修復，使兩種DNA損傷修復均出現障礙，進而促進腫瘤細胞凋亡，發揮更強的抗腫瘤作用，即所謂的“合成致死”作用機制[15]，也是PARP抑制劑殺滅腫瘤細胞的首要機制。PARP抑制劑是第一個成功使用合成致死概念獲批上市的抗腫瘤藥物。目前，PARP抑制劑主要用于卵巢癌標準化療后的維持治療，旨在降低腫瘤的復發風險。PARP抑制劑在卵巢癌治療中具有一定的療效，且具有良好的安全性及耐受性。目前臨床應用較廣泛的PARP抑制劑為奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利。

2.1 奧拉帕利

2014年，首個PARP抑制劑——奧拉帕利被歐洲EMA批準用于復發性卵巢癌的維持治療。Study19（NCT00753545）試驗[16]是一項關鍵的初步研究，研究對象是鉑敏感復發性高級別漿液性卵巢癌患者，結果顯示，奧拉帕利治療患者的PFS較安慰劑組明顯改善（8.4個月vs 4.8個月），且在BRCA1/2胚系或體系突變患者中更為明顯（11.2個月vs 4.3個月），奧拉帕利維持治療可顯著改善鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS。為進一步驗證Study19研究結果，SOLO-2（NCT01874353）研究[17]將入組患者限定為BRCA1/2基因突變高級別漿液性卵巢癌患者，結果顯示，奧拉帕利治療患者的PFS明顯優于安慰劑組（19.1個月vs 5.5個月）。2021年發布了該研究關于OS的最終結果，中位隨訪65.7個月，奧拉帕利治療患者的中位OS明顯長于安慰劑組（51.7個月vs 38.8個月），但差異無統計學意義（P﹥0.05），研究者對確認進展的患者進行事后分析，對安慰劑組接受PARP抑制劑治療的患者進行調整，結果顯示，PARP抑制劑組患者的中位OS較安慰劑組顯著延長（51.7個月vs 35.4個月），延長了16.3個月，差異有統計學意義（P﹤0.05）[18]。基于上述研究結果，2017年8月美國FDA批準奧拉帕利用于鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療。

2018年，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）首次公布了奧拉帕利用于初治卵巢癌的一線維持治療SOLO-1試驗結果：與安慰劑對比，奧拉帕利使新診斷的卵巢癌和BRCA1/2基因突變的卵巢癌患者死亡和疾病進展風險降低70%，約60%的患者3年內疾病未復發[19]。2020年，ESMO再次更新了SOLO-1研究的數據：奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為56.0個月和3.8個月（其中中國隊列64例，隊列療效數據同全國數據一致）[20-21]，實現了“臨床治愈”目標。SOLO-1研究證實，以PARP抑制劑為代表的維持療法改變了卵巢癌的傳統治療方式，約50%的患者5年內沒有復發，也正因此，卵巢癌的生存率獲得明顯提高。美國FDA最早批準在復發后進行維持治療，現在將二線維持治療提前到一線，為了提高患者生存率，應用越早越能使患者從中獲益，這也改變了維持治療的策略。

2.2 尼拉帕利

NOVA研究[22]是一項關于尼拉帕利在鉑敏感復發性卵巢癌患者的療效和安全性的大型Ⅲ期臨床試驗，將533例卵巢癌患者隨機分為胚系突變（gBRCA）隊列和non-gBRCA隊列，結果表明，gBRCA突變患者尼拉帕利的治療效果最好，PFS長于安慰劑組（21.0個月vs 5.5個月），疾病進展風險降低了73%；在HRD陽性（non-gBRCA）患者中尼拉帕利的治療效果也較為顯著，PFS長于安慰劑組（12.9個月vs 3.8個月），疾病進展風險降低了62%；在non-gBRCA患者中，尼拉帕利治療組患者的PFS長于安慰劑組（9.3個月vs 3.9個月），疾病進展風險降低了55%。基于NOVA研究的結果，2017年3月尼拉帕利成為首個被美國FDA批準用于鉑敏感復發性卵巢癌的PARP抑制劑。PRIMA研究[23]是一項評估尼拉帕利對新診斷的晚期卵巢癌患者的療效和安全性的試驗，共納入733例患者，入組患者不局限于BRCA突變患者，因此PRIMA研究是目前唯一的PARP抑制劑單藥一線維持治療卵巢癌全人類的臨床研究，解決了臨床上沒有BRCA基因突變患者的一線維持治療需求。該研究所納入的人群均具有高復發風險，35%的患者為Ⅳ期，99.6%的患者未達到R0切除，結果顯示，在BRCA突變患者中，尼拉帕利組疾病進展風險降低了60%；對于HRD陽性/BRCA野生型患者，尼拉帕利將疾病進展風險降低了50%；對于HRD陰性/BRCA野生型患者，疾病進展風險降低了32%。NORA研究[24]是一項針對中國鉑敏感復發性卵巢癌患者的首個隨機對照試驗，其研究結果與國際研究NORA一致。表明在鉑敏感卵巢癌患者中尼拉帕利個體化起始劑量可實現減量治療，在降低不良反應的同時保證療效不減，200 mg更加適合中國患者。

2.3 盧卡帕利

盧卡帕利目前尚未被國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準應用于臨床。ARIEL3研究[25]是盧卡帕利用于鉑敏感復發性卵巢癌的試驗，研究納入564例患者，隨機分為盧卡帕利組和安慰劑組，結果顯示，盧卡帕利組患者的中位PFS較安慰劑組延長了5.4個月；亞組分析結果顯示，在BRCA突變患者中，盧卡帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為16.6個月和5.4個月；在HRD陰性患者中，盧卡帕利和安慰劑組患者的中位PFS分別為13.6個月和5.4個月，研究結果證實了無論BRCA突變狀態如何，盧卡帕利均顯著延長了鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS。

3 ICI

腫瘤免疫治療是繼手術、化療、放療后的第四種抗腫瘤治療方式。腫瘤微環境中，腫瘤細胞表達相應配體，導致T細胞失能，使腫瘤細胞逃避免疫系統的監視和清除。抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的靶向藥物通過解除腫瘤細胞對T細胞功能的抑制，發揮抗腫瘤效應[26]。CTLA4抑制劑主要有伊匹單抗和曲美單抗，伊匹單抗是首個被美國FDA批準上市的ICI，屬于抗CTLA4抗體的全人源化免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）1單抗；曲美單抗是抗CTLA4抗體的人源化IgG2單抗，其與Fc親和力較弱，因此抑制CTLA4的作用較差[27]。這兩種藥物主要在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中獲得了臨床療效，目前這兩種藥物用于卵巢癌的證據有限。PD-1抑制劑包括納武單抗、派姆單抗和帕博利珠單抗，PD-L1抑制劑主要包括阿特珠單抗和阿偉單抗。帕博利珠單抗的KEYNOTE-100研究[28]經過37.8個月隨訪發現，帕博利珠單抗單藥在復發性卵巢癌中的ORR為8.5%，在高PD-L1表達復發性卵巢癌患者中的療效較好，ORR為18.2%。目前僅推薦帕博利珠單抗用于伴有錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微衛星不穩定（frequency microsatellite instability-high，MSI-H）或高腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）的復發性卵巢癌患者（2B類）[26]。

4 靶向治療藥物的聯合應用

4.1 貝伐珠單抗聯合PARP抑制劑

PAOLA-1研究[29]探討貝伐珠單抗單獨或聯合奧拉帕利治療新診斷FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期的高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，經鉑類化療聯合貝伐珠單抗治療后，獲得R0狀態、完全緩解和部分緩解的患者，不論BRCA突變狀態，接受奧拉帕利和貝伐珠單抗雙藥維持治療，旨在明確奧拉帕利聯合貝伐珠單抗雙藥維持治療可否進一步延長患者的PFS，結果顯示，在意向治療（intention to treat，ITT）人群中，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗組和貝伐珠單抗單藥組患者的中位PFS分別為22.1個月和16.6個月，雙藥聯合降低了41%的疾病進展和死亡風險；根據HRD狀態進行亞組分析顯示，在HRD陽性（包括BRCA突變）患者中，兩組的中位PFS分別（37.2個月vs 17.7個月，HR=0.33）；HRD陽性（不包括BRCA突變）患者中，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗組患者的中位PFS長于貝伐珠單抗單藥組（28.1個月vs 16.6個月，HR=0.43）；HRD陰性/未知患者中，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗組與貝伐珠單抗單藥組患者的中位PFS無明顯差異（16.9個月vs 16.0個月，HR=0.92）。結果表明，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗雙藥維持治療可以使HRD陽性、不論BRCA狀態的患者獲益。

4.2 西地尼布聯合PARP抑制劑

一項關于西地尼布聯合奧拉帕利治療鉑敏感復發性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗表明，中位隨訪46個月，結果顯示，西地尼布聯合奧拉帕利患者的中位PFS長于奧拉帕利單藥患者（16.5個月vs 8.5個月，HR=0.33）；根據BRCA狀態進行亞組分析，BRCA野生型/未知患者中，西地尼布聯合奧拉帕利患者PFS（23.7個月vs 5.7個月）、OS（37.8個月vs 23.0個月）均長于奧拉帕利單藥患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；而在總人群中，西地尼布聯合奧拉帕利患者與奧拉帕利單藥患者的OS無明顯差異（44.2個月vs 33.3個月，HR=0.64，P=0.11）；在gBRCA突變患者中，西地尼布聯合奧拉帕利組PFS和OS的延長趨勢較小[30]。

4.3 PARP抑制劑聯合ICI

PD-1/PD-L1抑制劑與其他靶向藥物聯合用于卵巢癌的治療是目前研究的熱點，也顯示出了一定的療效。度伐利尤單抗聯合奧拉帕利治療gBRCA突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者的ORR高達71.9%[31]；但在帕博利珠單抗聯合尼拉帕利治療鉑耐藥復發性卵巢癌患者的研究中，ORR僅為18%[32]。基于上述研究結果，PD-1/PD-L1抑制劑聯合其他靶向治療藥物雖然顯示出了一定療效，但尚待更多研究證據進行驗證，暫不足以推薦應用于臨床。

4.4 貝伐珠單抗、PARP抑制劑與ICI的聯合應用

MEDIOLA試驗[31]將奧拉帕利+德瓦魯單抗+貝伐珠單抗三藥聯合治療BRCA基因突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者，結果顯示，與安慰劑組相比，三藥聯合組展現了更高的24周的疾病控制率（77.4%vs 28.1%），其中位PFS較對照組顯著延長（14.7個月vs 5.5個月），該方案應用于一線維持治療鉑敏感復發性卵巢癌患者的Ⅲ期臨床研究正在進行中[33]。

5 小結與展望

貝伐珠單抗和PARP抑制劑的研發改變了卵巢癌的傳統治療模式，使其進入靶向治療時代，臨床治療方案得到飛速發展，為更多卵巢癌患者帶來了新希望。隨著靶向治療藥物的應用，卵巢癌的標準治療方案逐漸轉變為腫瘤細胞減滅術+鉑類藥物為主的化療+維持治療的長病程管理模式，使卵巢癌這一病死率最高的婦科惡性腫瘤進入可長期控制的慢病管理。探尋可預測靶向治療效果的生物標志物，根據生物標志物進行人群分層，可以更好地指導臨床進行靶向藥物選擇，為患者帶來生存獲益。