甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案治療晚期結直腸癌的臨床療效

周曉艷，宋曉鋒，周利勝，張會芳

許昌市中心醫院肛腸科，河南 許昌 461000

結直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，誘發因素較多，包括遺傳、環境、飲食因素等，多發于中年人群，且男性發病率高于女性[1]。調查顯示，近年來中國居民飲食結構發生變化，導致結直腸癌的發病率逐年升高，且呈年輕化趨勢[2-3]。結直腸癌早期病情隱匿，部分患者確診時已發展至中晚期，手術切除后易復發或局部轉移，影響預后。為進一步提高臨床療效，降低結直腸癌復發率，臨床多輔以放化療，FOLFOX化療方案是在奧沙利鉑的基礎上聯合亞葉酸鈣及氟尿嘧啶，是目前公認的結直腸癌化療方案[4]。研究顯示，惡性腫瘤患者在使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康等化療藥物進展后，臨床用藥將陷入困境，一是無新藥物可供選擇，二是靶向抗腫瘤藥物的價格昂貴，限制了其臨床應用[5-6]。甲磺酸阿帕替尼是一種血管內皮細胞 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，已被批準作為晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌的三線及以上治療藥物[7]。研究顯示，在晚期結直腸癌標準二線治療失敗后，應用甲磺酸阿帕替尼可進一步改善療效，延長患者總生存時間[8]。本研究探討甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案治療晚期結直腸癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2017年1月許昌市中心醫院收治的晚期結直腸癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理檢查確診為晚期結直腸癌；②美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤1分；③年齡≥18歲；④存在1個及以上可測量病灶；⑤采取FOLFOX化療方案或甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案；⑥臨床資料完整。排除標準：①化療前3個月接受過抗腫瘤治療；②腫瘤轉移部位在腦部；③合并嚴重心血管疾病；④妊娠期或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入92例患者。根據治療方案的不同將患者分為化療組（n=40）和聯合組（n=52），化療組患者僅采取FOLFOX化療方案治療，聯合組患者采取甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案治療。兩組患者的性別、年齡、ECOG體力狀況評分、腫瘤部位、腫瘤轉移部位個數、FOLFOX化療方案比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

化療組患者僅采取FOLFOX化療方案治療。FOLFOX4方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亞葉酸鈣后靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，持續靜脈滴注22 h。FOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亞葉酸鈣后靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持續靜脈滴注46 h。FOLFOX7方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2～3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持續靜脈滴注46 h。14天為1個化療周期，共治療12個周期。

聯合組患者采取甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案治療，其中FOLFOX化療方案與化療組相同，另外口服甲磺酸阿帕替尼，每次500 mg，每天1次，連續治療12周。

1.3 觀察指標及評價標準

①采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]評價兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR），影像學資料顯示腫瘤病灶消失且未發現新病灶，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平正常，持續4周及以上；部分緩解（partial response，PR），影像學資料顯示腫瘤最大徑之和減少≥30%，持續4周及以上；疾病穩定（stable disease，SD），影像學資料顯示腫瘤最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；④疾病進展（progressive disease，PD），影像學資料顯示腫瘤最大徑之和增加20%及以上或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②比較治療前、治療后3個月兩組患者的血清腫瘤標志物水平，包括CEA及CA19-9。③采取電話及門診隨訪的形式對所有患者隨訪3年，比較兩組患者的生存情況，包括總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）。④采用抗腫瘤藥物常見不良反應評價標準[8]評價兩組患者的不良反應，包括血液毒性和非血液毒性，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯合組患者的ORR和DCR分別為65.38%（34/52）和90.38%（47/52），分別高于化療組患者的40.00%（16/40）和75.00%（30/40），差異均有統計學意義（χ2=5.872、3.921，P=0.015、0.048）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9水平均明顯低于本組治療前，且聯合組患者的血清CEA、CA19-9水平均明顯低于化療組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 生存情況的比較

聯合組患者的中位OS為27.48個月，長于化療組患者的17.64個月，差異有統計學意義（χ2=4.443，P=0.035）。聯合組患者的中位PFS為18.39個月，長于化療組患者的11.14個月，差異有統計學意義（χ2=4.318，P=0.038）。（圖1、圖2）

圖1 聯合組（n=52）和化療組（n=40）晚期結直腸癌患者的OS曲線

圖2 聯合組（n=52）和化療組（n=40）晚期結直腸癌患者的PFS曲線

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者的血液毒性（白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少）和非血液毒性（消化道反應、高血壓、手足綜合征、腎功能異常、心律失常、脫發）發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

對于晚期結直腸患者，通過化療降低淋巴結轉移率、降低腫瘤復發率、延長生存期是主要的臨床治療目標。FOLFOX化療方案是臨床中治療結直腸癌的公認標準化療方案，能夠明顯提高患者的生存率，減少胃腸道不適[10]。其中奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，作用機制與順鉑相同，通過抑制DNA合成發揮抗腫瘤活性，單獨應用亦具有較好的療效，而且患者心肝腎功能不全時不受影響[11]。5-氟尿嘧啶是抗代謝類化療藥物，能夠抑制脫氧尿苷酸轉化為脫氧胸苷酸，從而干擾DNA合成，發揮抗腫瘤作用[12]。亞葉酸鈣可以增強5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果。研究顯示，FOLFOX化療方案可延長晚期腫瘤患者的生存時間，提高患者的生存率和生活質量，但對于復發或轉移性晚期腫瘤患者，療效一般[13-14]。另有研究發現，化療聯合表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑或VEGF抑制劑能夠改善腫瘤微環境，是臨床研究的熱點[15]。甲磺酸阿帕替尼是中國自主研發的針對血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，已被批準作為三線及以上藥物治療晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌[16]。

本研究結果顯示，聯合組患者的ORR和DCR分別為65.38%和90.38%，分別高于化療組患者的40.00%和75.00%（P﹤0.05），說明甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案能夠提高晚期結直腸癌患者的近期療效。FOLFOX化療方案是晚期結直腸癌的常用化療方案，有研究指出，以奧利沙鉑為主的化療能夠在一定程度上抑制晚期結直腸癌生長，但效果有限，而阿帕替尼能夠抑制VEGFR2的表達，從而有效抑制腫瘤侵襲，提高化療療效[17]。CEA和CA19-9是臨床常見的血清腫瘤標志物，其在血清中的表達水平隨病情進展而迅速增加，是結直腸癌早期篩查及預后評估的重要指標，為提高篩查和預后判斷的準確率，一般采用幾種腫瘤標志物聯合檢測的方式[18]。本研究結果顯示，治療后，聯合組患者的血清CEA和CA19-9水平均明顯低于化療組（P﹤0.01），提示在化療的基礎上使用甲磺酸阿帕替尼可有效降低血清CEA和CA19-9水平，可能與甲磺酸阿帕替尼的抗腫瘤血管生成作用有關。生存曲線分析顯示，聯合組患者的中位OS和中位PFS均長于化療組（P﹤0.05），表明甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案可延長晚期結直腸癌患者的OS和PFS，改善患者預后，與既往研究結果一致[19-20]。甲磺酸阿帕替尼聯合化療可增強機體對化療藥物的敏感性，逆轉個體化治療的耐藥性，延長患者生存時間。研究發現，甲磺酸阿帕替尼對結腸癌細胞HCT-116具有抑制增殖、促進凋亡的作用，而且作用強弱呈濃度依賴性，可能是因為甲磺酸阿帕替尼阻斷了磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路，從而啟動了細胞凋亡程序[21]。兩組患者的血液毒性和非血液毒性發生率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），提示甲磺酸阿帕替尼的聯合使用不會增加化療不良反應。李寧寧等[19]研究指出，結直腸癌患者服用甲磺酸阿帕替尼后可能會出現手足綜合征、蛋白尿、高血壓等癥狀，但在停藥、減少劑量或對癥治療后，基本上都可減輕或恢復。

綜上所述，對于晚期結直腸癌患者，推薦治療方案為甲磺酸阿帕替尼聯合FOLFOX化療方案，該方案安全有效，能夠延長患者的OS及PFS，且不會增加不良反應。但本研究納入的樣本量較少，結果需要大樣本量的深入研究進一步證實。