免疫檢查點抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的研究進展△

陳向軍，戚剛強，金發(fā)光

1西安市胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，西安 710061

2空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710038

肺癌也稱原發(fā)性支氣管癌、原發(fā)性支氣管肺癌。肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率居第一位，是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡最主要的原因。根據(jù)組織病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌在全部肺癌中占15%左右，每年新發(fā)小細(xì)胞肺癌患者約25萬例[1]。小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高、生長快、易轉(zhuǎn)移等特點，成為臨床治療的難點[2-3]。目前免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的發(fā)現(xiàn)和研制給晚期非小細(xì)胞肺癌的治療開辟了一條新的道路。然而ICI在小細(xì)胞肺癌的治療中發(fā)揮怎樣的療效以及安全性如何，這是目前及將來的研究熱點。本文對ICI治療小細(xì)胞肺癌的療效及免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，IrAE）的研究進展進行綜述。

1 小細(xì)胞肺癌的治療難點

目前臨床中小細(xì)胞肺癌的一線治療以化療為主，一線經(jīng)典全身化療方案以依托泊苷+順鉑（EP）方案為代表，除此之外還有伊立替康+順鉑方案、托泊替康+順鉑方案、多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿（CAV）方案等。經(jīng)典EP方案同步放療患者的中位總生存期可達到16～24個月，而對于體質(zhì)差或無法耐受同步放化療的患者，可根據(jù)自身情況進行序貫放化療，患者的中位總生存期可達14.0～19.7個月，5年生存率可達20%[2-3]。整體來說，傳統(tǒng)化療和放療未能使患者獲得較長的生存期，同時小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率仍處于較低水平。多年來提高小細(xì)胞肺癌患者的生存率仍是臨床工作和研究的難點。

2 應(yīng)用于臨床的ICI

ICI是抑制免疫檢查點（immune checkpoint，IC）的單克隆抗體。ICI可以阻斷T細(xì)胞負(fù)性共刺激信號通路，從而提高機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的清除。目前主要應(yīng)用于臨床的ICI包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抗體[如伊匹單抗（Ipilimumab）]、抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體[如納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）]以及抗程序性死亡受體配體 1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抗體[如阿特珠單抗（Atezolizumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）、阿維魯單抗（Avelumab）]等，隨著靶向藥物及免疫抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用越來越廣泛，很多學(xué)者也加大了其研究力度[4-5]。

2.1 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中的研究進展

納武利尤單抗是第一個被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的ICI，目前小細(xì)胞肺癌的一線治療方法為依托泊苷聯(lián)合鉑類雙藥化療，但傳統(tǒng)的治療方案給患者帶來的獲益有限[6]。Ishii等[7]研究對小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣本進行全外顯子測序，結(jié)果顯示患者具有較高的突變負(fù)荷，且PD-L1高表達，患者能夠?qū)筆D-L1抗體產(chǎn)生應(yīng)答。抗PD-L1抗體阿特珠單抗在臨床上對惡性腫瘤，特別是對表達PD-L1的腫瘤具有活性，阿特珠單抗顯著提高了先前治療過的小細(xì)胞肺癌患者的生存率。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上的表達與非小細(xì)胞肺癌患者生存率的改善相關(guān)，提示PD-L1的表達可以預(yù)測阿特珠單抗獲益[8]。該探索說明PD-L1高表達的小細(xì)胞肺癌患者對阿特珠單抗治療是可能獲益的。Horn等[9]進行了一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，評估阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷在未接受過治療的小細(xì)胞肺癌患者中的作用。所有患者被隨機按1∶1的比例分配，分別接受卡鉑、依托泊苷聯(lián)合阿特珠單抗或安慰劑治療，每個觀察周期為21天，每組患者按照預(yù)定方案接受阿特珠單抗或安慰劑治療，直到出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。研究的兩個主要終點是意向治療人群中研究者評估的無進展生存期和總生存期。結(jié)果顯示，共201例患者被分配到阿特珠單抗組，202例患者被分配到安慰劑組。阿特珠單抗組和安慰劑組患者的中位總生存期分別為12.3個月和10.3個月，中位無進展生存期分別為5.2個月和4.3個月。阿特珠單抗組與安慰劑組患者的安全性一致，并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。研究的最終結(jié)論：在廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療中，阿特珠單抗聯(lián)合化療較單純化療可顯著延長患者的總生存期和無進展生存期。Pacheco和Bunn[10]的一項隨機臨床試驗比較了依托泊苷聯(lián)合卡鉑及安慰劑方案與依托泊苷聯(lián)合卡鉑及阿特珠單抗方案治療小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示，使用阿特珠單抗的患者無進展生存期和總生存期均更長。這些臨床試驗結(jié)果改變了幾十年來對小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)治療。

2.2 ICI治療小細(xì)胞肺癌的IrAE

目前有關(guān)小細(xì)胞肺癌患者的IrAE仍有待研究。隨著免疫抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的廣泛應(yīng)用，其帶來的IrAE也受到越來越多專家的重視。免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)包括IrAE和輸注反應(yīng)，還包括可能發(fā)生的脫靶反應(yīng)。IrAE主要體現(xiàn)為皮膚黏膜毒性、內(nèi)分泌異常、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺部毒性以及心臟疾病風(fēng)險增加。較為少見的是神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。常見及較嚴(yán)重的3～4級肺部毒性主要發(fā)生在驅(qū)動基因突變陽性的小細(xì)胞肺癌患者接受ICI聯(lián)合分子靶向治療時。PD-1或PD-L1抑制劑使用時會有10%～15%的肺癌患者出現(xiàn)3～5級IrAE，其中肺部毒性占5%～10%[11]。雖然在免疫抑制劑治療過程中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較低，但免疫相關(guān)性肺炎一旦發(fā)生可能是致命的[12]。CheckMate 032研究分析了納武利尤單抗單藥治療小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受納武利尤單抗治療后約55%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，11.9%的患者報告了3～4級不良反應(yīng)，該研究報道了大多數(shù)的IrAE，包括皮膚反應(yīng)（21.1%）、內(nèi)分泌異常（9.2%）、胃腸道毒性（6.4%）、肝臟毒性（4.6%）、肺部毒性（1.8%）、腎臟毒性（0.9%）、輸注引起的不良反應(yīng)（3.7%）[13]。帕博利珠單抗治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究KEYNOTE-028中，患者的總IrAE發(fā)生率約為66.7%，最常見的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛（16.7%）、乏力（16.7%）、皮疹（16.7%）、腹瀉（12.5%）和疲勞（12.5%）。其中2例患者經(jīng)歷過治療相關(guān)3～5級不良事件（1例患者3級膽紅素升高，1例患者5級結(jié)腸炎/腸缺血）[14]。

2.3 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中相關(guān)不良反應(yīng)的案例報道

Liang等[15]發(fā)表了關(guān)于應(yīng)用PD-1抑制劑治療小細(xì)胞肺癌后發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)性肺炎的案例報道，1例44歲既往無吸煙史的女性，診斷為小細(xì)胞肺癌（T2N1M0），既往無肺部疾病史，無自身免疫性疾病，無器官移植病史，既往未接受過特殊藥物治療。基因分析顯示，未見任何基因突變；免疫組化染色結(jié)果顯示，腫瘤組織中PD-L1表達低于1%。該患者接受2個療程的一線化療，化療方案為依托泊苷（100 mg/m2，第1～3天）+順鉑（100 mg/m2，第1天），3周為1個療程。2個療程的化療后患者出現(xiàn)干咳、呼吸困難，患者新出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大及上腔靜脈阻塞癥狀。隨后患者接受了胸部放療，放療后進行了2個療程的化療，化療方案為伊立替康（120 mg/m2，第1、8天）+卡鉑[曲線下面積（area under the curve，AUC）為5 mg（/ml·min），第1天]，每3周進行1次二線化療，化療后該患者癥狀明顯緩解。在二線化療約2個月后，患者再次出現(xiàn)干咳、氣短癥狀，胸部CT檢查顯示：雙肺出現(xiàn)新發(fā)斑片狀陰影，右側(cè)胸腔少量積液，無新發(fā)肺部腫瘤占位，患者未出現(xiàn)低氧血癥，痰及血液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)檢查均不支持細(xì)菌性肺炎。通過電子支氣管鏡檢查未見腫瘤進展。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和放療史，最后診斷為放射性肺炎，在系統(tǒng)的類固醇治療后患者干咳、氣短癥狀較前好轉(zhuǎn)。治療后放射性肺炎癥狀緩解后3個月余，患者肺癌明顯進展，包括全身多處骨、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。三線化療方案：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（200 mg，第1、8天），3周為1個療程，化療后腫瘤無明顯抑制，接下來使用阿特珠單抗（1200 mg，第1天），3周為1個療程，隨后對淋巴結(jié)和骨進行局部放療。阿特珠單抗治療6個療程后出現(xiàn)肝臟及腦轉(zhuǎn)移。然后使用納武利尤單抗（240 mg，第1天），2周為1個療程，納武利尤單抗使用1周后患者出現(xiàn)干咳、發(fā)熱癥狀，復(fù)查CT顯示：雙肺新發(fā)不均一陰影，右側(cè)胸腔再次出現(xiàn)少量積液。通過血液及痰液檢查排除病原體引發(fā)肺炎的可能，最終確診為2級免疫相關(guān)性肺炎。明確診斷后給予甲強龍（2 mg/kg，5天）治療，治療后患者仍有發(fā)熱、干咳且合并低氧血癥，經(jīng)過多學(xué)科討論后再次靜脈給予甲強龍（2 mg/kg），但癥狀并未減輕，仍存在低氧血癥，與此同時，患者檢查出克雷伯菌感染，給予敏感性抗生素后癥狀并未緩解。患者繼續(xù)接受甲強龍、免疫抑制劑英夫利昔單抗（Infliximab）（5 mg/kg）、霉酚酸酯（1 g，2次/天）、靜脈注射免疫球蛋白（2 g/kg，5天）聯(lián)合治療，通過上述治療后，患者發(fā)熱、干咳、呼吸困難癥狀顯著緩解，血氧飽和度恢復(fù)至正常水平，肺部炎癥也明顯好轉(zhuǎn)。

2.4 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中相關(guān)不良反應(yīng)的思考

從上述案例報道中可以看出，首先，小細(xì)胞肺癌患者在接受傳統(tǒng)化療后疾病仍然進展，阿特珠單抗治療過程中疾病在一段時間內(nèi)得到控制，納武利尤單抗、阿特珠單抗為傳統(tǒng)治療后進展期小細(xì)胞肺癌的治療和控制開辟了新的思路。其次，小細(xì)胞肺癌患者在接受放療后出現(xiàn)放射性肺炎，經(jīng)過治療后放射性肺炎得以緩解，后續(xù)使用阿特珠單抗、納武利尤單抗治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，放療后出現(xiàn)放射性肺炎的患者在后期接受免疫相關(guān)治療，其出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎的概率是否會大大增加，有待于進一步研究。Liu等[16]報道了肺鱗狀細(xì)胞癌患者接受納武利尤單抗、阿特珠單抗治療后出現(xiàn)肺炎和心肌炎的案例，序貫使用兩種ICI治療肺癌是否會增加免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生仍有待討論，治療過程中暴露出的一系列問題有待于進一步的觀察和研究。

3 小結(jié)與展望

在小細(xì)胞肺癌的治療過程中，ICI是一把雙刃劍，如何發(fā)揮其最大療效，避免ICI治療過程中的不良反應(yīng)或?qū)⒉涣挤磻?yīng)降至最低，如何平衡ICI和靶向治療藥物、傳統(tǒng)放化療之間的關(guān)系，ICI治療小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者的IrAE嚴(yán)重程度是否存在差異，這些都是臨床工作者需要長期研究的課題。未來會有越來越多的臨床試驗和基礎(chǔ)研究為優(yōu)化小細(xì)胞肺癌的治療提供更多證據(jù)。