基于“脾腎論治”探討溫腎強骨方治療骨質疏松癥的用藥機理*

喬小萬，鄧 強，李中鋒，彭冉東，李軍杰，馬 同

1 甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2 甘肅省中醫(yī)院

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨微觀結構進行性退變及骨脆性增加，使得骨折風險增加為特征的代謝性骨骼疾病［1］。其中以原發(fā)性骨質疏松癥最為多見，原發(fā)性骨質疏松依據(jù)致病機理的不同又分為絕經(jīng)后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP，Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）［2］，但其發(fā)病機制總屬體內激素代謝影響和誘發(fā)因素共同作用導致骨代謝失常，從而導致OP的發(fā)生。由于OP發(fā)病早期無特異性臨床表現(xiàn)，直到出現(xiàn)骨痛、脊柱變形、骨折等嚴重并發(fā)癥時才能被確診，因此臨床早期干預存在一定困難。目前臨床關于OP 的治療主要以生活基礎干預及西藥治療。西藥治療有一定療效，但存在較多副作用及不良反應，而且給患者造成嚴重的經(jīng)濟負擔。近年來應用中醫(yī)藥治療OP 取得了良好的臨床療效，能夠有效改善患者骨密度，減少并發(fā)癥，降低診療費用。甘肅省中醫(yī)院王自立主任醫(yī)師通過多年臨床經(jīng)驗，從“脾腎論治”入手，兼活血通絡法總結出溫腎強骨經(jīng)驗方，臨床療效顯著。本文從“脾腎論治”理論出發(fā)，探討溫腎強骨方治療OP的用藥機理，為中藥治療OP的臨床推廣提供參考。

1 從脾腎論治OP的理論基礎

1.1 從腎論治OP之根本現(xiàn)有中醫(yī)學文獻無OP的病名記載，根據(jù)OP 的發(fā)病特點、臨床癥狀等將其納入中醫(yī)“骨痿”“骨枯”“骨極”范疇，脾腎不足，骨削肉減，髓空骨枯，骨肉不親為OP 的主要病機。關于OP 相關癥狀及發(fā)病機理的描述，《黃帝內經(jīng)》及諸多古代著作中有很多經(jīng)典描述。《素問·痿論篇》中曰：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”［3］，意指腎有邪熱，耗灼腎之陰精，精枯則髓生化乏源，髓減則骨枯，故腰脊不舉，變生骨痿；《素問·陰陽應象大論篇》曰：“腎生骨髓……在體為骨”［4］；《素問·宣明五氣篇》曰：“五藏所主……腎主骨”；《千金要方·骨極》曰：“骨極者，主腎也，腎應骨”［5］，均指腎精腎氣及其所化生之骨髓與骨的生長發(fā)育、維持骨的正常生理活動密切相關。說明早在幾千年前中醫(yī)學就確立了“腎主骨”的指導思想，建立了“腎-精-髓-骨”的內在化生體系，即腎者水臟，封藏五臟之精，腎精生化骨髓，對骨的充實與濡養(yǎng)有重要作用，主導骨的生長發(fā)育、生理功能的發(fā)揮，是人體骨代謝的內環(huán)境。隨著年齡的增長，脾胃功能減弱，后天之精生化乏力，同時不能充養(yǎng)先天之精，則腎精衰憊，髓不能生，骨不能養(yǎng)，導致骨不能舉，簡而言之——腎精衰憊，精虧髓減，髓空骨枯。中醫(yī)講“腎主骨”著重從其功能出發(fā)，現(xiàn)代醫(yī)學則重視生物機制與臨床研究。有研究表明［6］，中醫(yī)腎與現(xiàn)代醫(yī)學中腎臟、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等關系密切，現(xiàn)代醫(yī)學關于腎與骨的關系做了大量研究，KIECKER C 等［7］通過分子層面證實腎與骨在胚胎發(fā)育學方面具有同源性，因此二者存在某些共性。有研究表明［8-9］，腎臟中Ca2+、磷可通過與特異性受體結合或通過RANKL 等信號通路參與骨代謝過程，此外腎臟還可以通過自身調節(jié)調控鈣磷穩(wěn)態(tài)，進而影響骨骼礦化、結構等。腎臟與骨代謝所需要的活性物質的生成同樣關系密切，腎臟可以在1α羥化酶的作用下產生腎源性骨代謝調節(jié)激素1，25-二羥維生素D3，這種激素對提高鈣磷水平和促進長骨生長板的生長作用顯著［10］；腎臟通過調節(jié)骨形成蛋白、雌雄激素、甲狀旁腺激素、Klotho 蛋白等物質的生成直接或間接參與骨的生長發(fā)育、修復、重建等骨代謝過程。綜上所述，中西醫(yī)均認為腎與骨關系最為密切，中醫(yī)講OP 以“腎虛”為基本病機，現(xiàn)代醫(yī)學認為腎臟功能失調則導致骨代謝紊亂，因此“從腎論治”是治療OP最基本也是最重要的切入點。

1.2 從脾論治OP 之關鍵臨床觀察發(fā)現(xiàn)，OP 患者除了骨骼系統(tǒng)方面的癥狀外，往往伴隨肌肉萎縮、筋骨羸弱等表現(xiàn)，從側面證實了OP 患者骨削肉減，骨肉不親的發(fā)病機制，也意味著主四肢百骸的脾臟在OP 的發(fā)病方面起至關重要作用。脾居中焦，與胃相表里，主運化水谷精微，主肌肉，為氣血生化之源，后天之本。四肢百骸、筋骨肌肉生理功能的發(fā)揮均離不開水谷精微的充養(yǎng)。《素問·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經(jīng)并行，……揆度以為常也。”［11］《靈樞·營衛(wèi)生會》篇曰：“中焦亦并胃中……此所受氣者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血，以奉生身。”［12］均指出水谷精微的吸收、氣血之生化，全賴脾的運化、轉輸才能布達于全身以充養(yǎng)四肢百骸，筋骨肌肉。若脾胃虛弱，氣血生化乏源，則肌肉不能充實，骨骼無以滋養(yǎng)，以發(fā)“肉痿”“骨枯”之疾。故《靈樞·經(jīng)脈》篇曰：“足少陰氣絕，則骨枯……故骨不濡，則肉不能著也，骨肉不相親，則肉軟卻”，闡明了“骨枯-骨肉不相親-肉痿”之機理。《素問·太陰陽明論篇》曰：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也……氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”［13］闡明脾病則不能為胃行其津液，則水谷精微化生之氣血難以達于四肢之肌肉、筋骨，故發(fā)四肢不用之疾，其病位在骨、在肉，其本在脾在虛。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》云：“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地”［14］，意指脾胃虛弱可傳變于腎，腎水為脾土所克，致髓減骨蝕，足不能用。因此脾虛在OP 的致病過程中起重要作用，且“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾虛也可生痰濕之邪，致血瘀之積，從而并發(fā)血瘀、痰濕等一系列“實”證，因此基于“從脾論治”O(jiān)P，在健脾固本的同時應輔以行氣化瘀治標。

1.3 脾腎兼治治療OP 之核心脾腎乃先后天之本，脾主肉，腎主骨，二者共司肌肉骨骼、四肢百骸。腎所藏之先天之精乃化生骨髓、充養(yǎng)筋骨之本源，但其必須依賴于脾所化生后天之精的培補，后天之精的化生也須依賴于先天之精的支持，二者相互資生，互為補充。脾腎在生理上互相影響，在OP 發(fā)病上也有互相傳變、影響的內在聯(lián)系。“補土派”李杲根據(jù)五行生克理論有“腎水反來侮土，所勝者妄行也”之言，意指脾胃虛弱不能制約腎水，使所勝妄行，腎水泛濫，則真陽衰微，脾胃受病，久病及腎則精耗髓竭，骨無以充，肉無以養(yǎng)，以發(fā)痿證［15］。研究表明，隨著年齡增長人體運動機能隨之減退，脾腎功能衰弱，骨肉關系失衡，對骨代謝有著重要作用的OPG/RANK/RANKL 信號通路的有效機械刺激也隨之減少，降低OPG/RANK 比例，增強破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨代謝呈現(xiàn)負平衡，導致OP的發(fā)生［16-17］。可見脾腎不濟，先后天之本不能相互資生，筋骨肌肉難以維系，引發(fā)病變。因此在OP 的診療過程中應著重強調脾腎兼治的核心理念，注重脾腎整體功能的調和，脾腎并重，標本兼治，不可偏倚。

2 基于“脾腎論治”防治OP的現(xiàn)代研究

2.1 基于“脾腎論治”防治OP的動物實驗研究現(xiàn)代醫(yī)學通過動物實驗研究已經(jīng)從信號通路、蛋白構造等分子微觀層面證實了傳統(tǒng)醫(yī)學補腎健脾法在防治OP 上確有其突出之療效，且對其機制進行了闡述。李鴻泓［18］通過動物實驗造模研究證實補腎健脾方（龜鹿二仙湯合四君子湯）能夠直接參與調控因子OPG、RANKL、VIP、VPAC2 等蛋白的表達，影響破骨細胞活性，上調OPG 表達，減少RANKL、VIP、VPAC2 表達，從而減弱破骨細胞活性，減少骨吸收以調節(jié)骨代謝。笪巍偉等［19-20］通過健脾補腎方干預去卵巢骨質疏松性骨折小鼠，研究發(fā)現(xiàn)健脾補腎方可通過增加β-catenin 和Runx2 表達調節(jié)成骨、軟骨細胞活性以提高骨密度、骨小梁體積比，從而促進骨折骨痂的形成及骨折愈合，其療效優(yōu)于健脾組、補腎組。袁麗麗［21-22］通過建立去卵巢骨質疏松大鼠模型，運用補腎健脾方干預發(fā)現(xiàn)，補腎健脾方在一定程度上能夠逆轉促使OP 發(fā)生的生物學指標，比如增加骨BV/TV（骨體積分數(shù)）、Tb.N（骨小梁數(shù)目），減少Tb.Sp（骨小梁分離度），并能改善骨骼生物力學性能，更重要的是補腎健脾方能夠抑制具有促進破骨細胞活性作用TRAF6、c-Src、Nfactl 的蛋白表達，降低骨量丟失。鞠大宏等［23-24］通過觀察補腎法、健脾法、補腎健脾法對OP 大鼠的治療作用，得出補腎健脾法在改善諸多骨量指標方面優(yōu)于補腎法、健脾法。大量動物實驗研究證實基于“脾腎論治”之健脾補腎法在改善骨代謝、提高骨生物力學功能等方面作用顯著，為臨床運用補腎健脾法治療OP提供了參考。

2.2 基于“脾腎論治”防治OP 的臨床研究顧伏龍等［25］通過觀察補腎健脾壯骨方診療原發(fā)性OP的臨床療效，發(fā)現(xiàn)補腎健脾壯骨方在改善患者VAS疼痛評分、骨密度，減輕腰脊疼痛等臨床癥狀有效率等方面優(yōu)于鈣劑及六味地黃丸。劉鴻雁等［26］分別運用健脾補腎活血方、復方氨基酸螯合鈣膠囊治療絕經(jīng)后骨質疏松癥（PMOP）的臨床療效及對女性絕經(jīng)后特異性骨代謝標記物血清P1NP、β-Cross-laps含量的影響，結果表明健脾補腎活血方無論在臨床有效率、改善骨密度，還是在減少血清P1NP、β-Cross-laps 含量方面均優(yōu)于對照組。付文毅等［27-28］在補腎健脾的基礎上加用活血通絡化瘀之品，在補益脾腎的同時兼以清除瘀血等病理產物以治療老年性OP，臨床療效顯著，其機制可能與補腎健脾活絡方能夠促進血鈣增高和減少具有促進骨吸收、抑制破骨細胞凋亡作用的M-CSF 的釋放有關。陶寶琛等［29］通過Meta 分析證實應用健脾補腎法治療原發(fā)性OP 總有效率、血清骨鈣素水平、骨密度水平高于非健脾補腎法組，血清堿性磷酸酶水平、疼痛評分低于對照組，證實補腎健脾法治療原發(fā)性OP 療效顯著。另外有研究證實［30］，健脾補腎法在降低OP 患者術后再骨折發(fā)生率方面有一定預防作用。

綜上所述，脾腎兼治之法能夠通過多種作用機制改善OP患者骨代謝，達到防治OP之目的。因此，在今后應用中醫(yī)藥防治OP 的臨床工作中，健脾補腎法應該發(fā)揮更大的指導作用，同時應結合抗骨質疏松藥物、生活干預等措施達到綜合防治的目的。

3 基于“脾腎論治”之溫腎強骨方治療OP的用藥機理初探

溫腎強骨方為甘肅省中醫(yī)院王自立主任醫(yī)師基于“脾腎論治”理念并結合多年臨床應用總結的經(jīng)驗處方，具有溫腎健脾、健骨強筋之功效。方中淫羊藿、杜仲、骨碎補、續(xù)斷性溫燥以補肝腎、強筋骨；補骨脂、枸杞子、煅牡蠣溫補脾腎；黨參、白術健脾益氣；熟地黃益精填髓，兼以滋陰；香附、丹參疏肝理氣，化瘀止痛；炙甘草健脾益氣兼調和諸藥。全方共奏溫腎健脾、強筋壯骨、化瘀鎮(zhèn)痛之功效，具有補而不膩，溫而不燥，陰陽同補，標本兼顧的用藥特點。研究表明淫羊藿中含有大量以朝藿定A 為代表的黃酮類物質，具有雌激素樣、清除自由基、抗氧化等藥理作用，其中朝藿定A 能夠作用于OPG/RANKL、MAPK和AKT等信號通路起骨保護作用。其他活性物質能夠作用于多個細胞靶點抑制破骨細胞分化、骨基質降解起防治OP 的作用［31-33］。李嘉程等［34］通過網(wǎng)絡藥理學探討杜仲防治OP 的分子機制，富集分析證實杜仲不僅能夠直接影響Wnt、NF-κB、Fox O 等關鍵信號通路直接參與OP患者骨重建、恢復骨代謝平衡，同時還可調控P13K-Akt、GnRH、雌激素等信號通路作用于神經(jīng)、循環(huán)等系統(tǒng)以改善骨微環(huán)境。現(xiàn)代網(wǎng)絡藥理學已經(jīng)證實豆甾醇、β-谷甾醇、黃烷酮等骨碎補主要活性成分，能夠通過調節(jié)代謝通路、類固醇激素、卵巢類固醇等生成發(fā)揮抗OP的作用，在防治OP上具有作用靶點多、途徑廣的優(yōu)勢［35］。高歌等［36］通過實驗表明續(xù)斷主要活性成分續(xù)斷皂苷VI可通過調節(jié)Hedgehog、PI3K-AKT、MAPK、TGF-β等信號通路促進成骨細胞分化達到恢復骨正常代謝之目的。楊勝杰等［37］通過優(yōu)化補骨脂的提取工藝提取出高純度補骨脂酚并經(jīng)過建模及試驗驗證補骨脂酚能夠提高OP 斑馬魚骨密度、促進骨骼鈣化。董佳梓等［38］利用動物實驗表明枸杞子能夠上調成骨細胞和MSC OPG蛋白表達，降低RANKL 蛋白表達及IL-1、IL-6 水平，起到治療OP 的作用。煅牡蠣提取物中含有大量骨鈣、磷、鐵、鋅等與骨代謝密切相關的微量元素，且具有類雌激素樣作用，能促進骨形成及改善骨生物力學性能，防治OP 應用前景廣闊［39-40］。上述藥物為溫腎強骨方之主藥，多有健脾補肝益腎，健骨強筋之用，其抗OP 機制多已被現(xiàn)代藥理學證實，臨床可根據(jù)患者病情辨證加減應用。另外方中白術、熟地黃、丹參等均有不同程度抗OP 作用，其機制為促進成骨細胞分化，改善骨代謝等，在方中起輔助作用，白術、黨參不僅能夠起健脾之效，而且能夠顧護胃氣兼補益全身之氣，起補而不伐的作用；熟地黃在填精益髓的同時兼有滋陰功效，以達陰中求陽之用，又防溫補太過之弊；香附、丹參則能夠疏達肝氣，化瘀止痛，使氣機調暢，瘀血得行以達通則不痛之用；炙甘草則有補益脾胃、和中緩急與調和諸藥的功效，使補益與調和相得益彰。可見，溫腎強骨方在防治OP 方面確有療效，且副作用小，因此在防治OP 工作中，基于脾腎論治的中醫(yī)藥可發(fā)揮更大作用。

OP 的發(fā)生是多因素共同作用的結果，中醫(yī)學認為OP 的發(fā)病應歸因于脾腎不濟，即先后天不能互相資生，腎精虧虛則髓無以生，骨不能養(yǎng)；脾虛則氣血生化乏源，筋骨肌肉不能充養(yǎng)，終致“骨痿”，現(xiàn)代醫(yī)學認為OP 的本質是骨骼肌肉系統(tǒng)在結構和功能上的失衡，脾腎關系失調即骨代謝異常。根據(jù)中醫(yī)“脾主肉、腎主骨”的核心理念和“脾腎不足-骨削肉減-髓空骨枯”的病理機制，基于脾腎論治的治療思想逐漸成為臨床防治OP 的核心理念［41-45］。溫腎強骨方是基于脾腎論治加減而成之經(jīng)驗方，全方具有補腎健脾、強筋健骨，兼有活血通絡之功效，臨床療效顯著。王自立主任醫(yī)師從臨床經(jīng)驗出發(fā)結合藥理學認識，在脾腎同治的基礎上兼以化瘀之品祛瘀通絡，又以補肝之藥以益肝陰，從而達到標本兼治之目的。本文通過探討分析其組成方藥防治OP 之用藥機理，以動物實驗、臨床觀察為切入點，從信號通路、激素分泌等微觀層面闡述其藥理機制，為溫腎強骨方的臨床應用提供理論依據(jù)，同時為中藥治療OP 的臨床推廣提供參考。更重要的是中醫(yī)藥在防治OP 上有副作用小、患者依從性高、費用低廉等優(yōu)勢，因此在防治OP 的臨床工作中應利用中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，發(fā)揮更大的治療作用。