非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

崔姍姍，劉 英，江 霞

（天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，天津 300010）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）包括非酒精性單純性脂肪性肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化、肝纖維化以及肝細(xì)胞肝癌[1]。通過(guò)肝臟組織活檢，NAFLD 的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是肝臟內(nèi)脂肪浸潤(rùn)大于5%，且不伴有過(guò)量飲酒、病毒感染、自身免疫和藥物性損傷的肝病。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示[2]，NAFLD 已經(jīng)成為導(dǎo)致慢性肝病的主要原因，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。由此可見，脂肪肝可能作為未來(lái)慢性肝病的主要防治對(duì)象。目前，關(guān)于NAFLD 的發(fā)病機(jī)制研究較多，但是無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要體現(xiàn)在兩方面：一方面認(rèn)為主要是肝內(nèi)脂肪過(guò)度堆積，這個(gè)過(guò)程與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)；另一方面認(rèn)為脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生。由此可見，IR 與NAFLD 的發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示[3]，IR 在NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，也進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)論。本文主要對(duì)IR 與NAFLD 關(guān)系、IR 形成相關(guān)的脂肪因子以及NAFLD 的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為NAFLD 的診治奠定理論基礎(chǔ)。

1 NAFLD 和IR

IR 為人類多種代謝疾病的病理生理基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，會(huì)引起機(jī)體和脂質(zhì)代謝紊亂。胰島素可以抑制脂類分解作用，當(dāng)處于IR 狀態(tài)時(shí)，胰島素抑制甘油三酯（TG）的水解，促進(jìn)周圍組織攝取游離脂肪酸，導(dǎo)致合成脂肪作用減弱。同時(shí)功能受損的脂肪細(xì)胞會(huì)通過(guò)細(xì)胞肥大、增生等進(jìn)行代償過(guò)程，在該過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、激素，從而發(fā)生炎癥反應(yīng)，加劇IR[4]。而脂肪組織過(guò)度分解出大量脂肪酸，會(huì)代謝產(chǎn)生甘油三酯衍生產(chǎn)物，衍生產(chǎn)物會(huì)加速TG 的合成，促進(jìn)極低密度脂蛋白合成。同時(shí)，其還會(huì)減弱胰島素刺激脂肪組織脂蛋白脂肪酸活性作用，造成極低密度脂蛋白降解減少，加重高總膽固醇血癥。與此同時(shí)，TG 酶活性增高，促進(jìn)高密度脂蛋白水平下降[5]。因此，肝臟的TG作用在IR 狀態(tài)下會(huì)受到抑制，一旦TG 形成超過(guò)肝臟對(duì)TG 的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)能力，即會(huì)發(fā)生肝臟脂肪沉積，形成脂肪肝。故IR 與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展顯著相關(guān)，其主要通過(guò)增加肝臟的血清游離脂肪酸攝取促進(jìn)肝臟脂肪生成。

Xu MX 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者空腹胰島素水平高于健康組（P＜0.05），由此表明，NAFLD 患者空腹胰島素水平較高，進(jìn)一步分析可能存在一定程度的IR。IR 為NAFLD 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，貫穿NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展。發(fā)生IR 時(shí)，脂肪活性顯著增加，游離脂肪酸快速釋放，促進(jìn)TC、TG 的合成，并沉積于肝臟，從而導(dǎo)致NAFLD。此外，周正平等[7]對(duì)20例血糖正常患者進(jìn)行肝活檢，對(duì)NAFLD 患者、健康者、2 型糖尿病患者進(jìn)行高糖鉗夾試驗(yàn)，結(jié)果顯示NAFLD 患者存在IR，且與健康人比較，其胰島β 細(xì)胞功能下降50%以上，該結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)果。總之，NAFLD 患者存在IR，且其發(fā)生發(fā)展與IR有密切的相關(guān)性。目前，臨床關(guān)于NAFLD 與IR 的相關(guān)性研究較多，且多項(xiàng)研究結(jié)論存在差異，具體的關(guān)系還需要不斷深入研究。

2 NAFLD 與IR 相關(guān)的脂肪因子

2.1 瘦素 瘦素由脂肪細(xì)胞分泌，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)食物的攝取和脂肪代謝。Lonardo A 等[8]的研究顯示，瘦素參與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展。張璞[9]的報(bào)道也指出，NAFLD 患者存在瘦素升高，PI3-K 信號(hào)通路激活缺陷，可能是瘦素造成IR 的原因。徐毓[10]的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者脂肪因子瘦素、脂聯(lián)素水平顯著高于健康對(duì)照者，且瘦素的水平隨著肝臟脂肪病變程度升高，研究認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制可能與中樞抑制飲食攝入，增加了交感神經(jīng)性活性，從而提高代謝率，進(jìn)而促進(jìn)脂肪組織的IR 有關(guān)。或是因?yàn)镹AFLD 患者存在瘦素抵抗，抑制作用減弱，出現(xiàn)高胰島素血癥。高胰島素血癥又增加瘦素mRNA 的表達(dá)，使瘦素水平升高，進(jìn)而加劇IR，影響肝細(xì)胞胰島素信號(hào)通路，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量增加，從而導(dǎo)致脂肪肝。總之，瘦素可通過(guò)改變IR 程度影響NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，值得臨床深入研究其作用機(jī)制。

2.2 脂聯(lián)素 肥胖患者與健康者對(duì)比，其脂聯(lián)素分泌減少，可改變肝臟的脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性。梁健等[11]發(fā)現(xiàn)，給予肥胖小鼠重組脂聯(lián)素可顯著減輕因高脂飲食誘導(dǎo)的肝大、脂肪變性和炎癥。由此可見，正常脂肪細(xì)胞的脂聯(lián)素分泌減少，可能促進(jìn)脂肪性肝炎發(fā)生和脂肪組織的IR。楊小花等[12]的研究顯示，脂聯(lián)素可通過(guò)與脂聯(lián)素受體結(jié)合，激活過(guò)氧化酶體增值物激活受體α 途徑，以增加胰島素的敏感性。李桂芬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，NAFLD 患者脂聯(lián)素水平明顯降低，提示脂聯(lián)素的低水平表達(dá)可以用來(lái)預(yù)測(cè)NAFLD 的發(fā)生。脂聯(lián)素可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，對(duì)降低總膽固醇、游離脂肪酸，增加胰島素敏感性的作用，利于IR 的改善，對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用。而脂聯(lián)素隨著脂肪容量增大其分泌反而減少。因此，脂聯(lián)素在IR 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，且NAFLD 患者中脂聯(lián)素水平較低，IR 加重。

2.3 抵抗素 人體抵抗素主要存在于脂肪組織、肝臟、骨骼肌細(xì)胞等。Lee DY 等[14]對(duì)脂肪肝患者和健康者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者抵抗素水平高于健康者，提示抵抗素可能參與IR 的形成和發(fā)展。血漿抵抗素水平升高也可能導(dǎo)致NAFLD 患者出現(xiàn)極低密度脂蛋白失調(diào)、肝臟脂肪組織變性、炎癥壞死。于寧等[15]的報(bào)道指出，抵抗素不僅可阻礙胰島素敏感性信號(hào)通路傳導(dǎo)，而且可使TG 升高，并導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，造成脂質(zhì)的沉積。因此，抵抗素可加重IR 的程度，進(jìn)一步誘發(fā)肝脂肪變性的發(fā)生。由此可見，抵抗素與IR 具有密切的關(guān)系。

2.4 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α 主要由脂肪組織和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可影響胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步造成IR 的發(fā)生。楊華等[16]的研究指出，腫瘤壞死因子-α 會(huì)直接抑制脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4，從而誘發(fā)IR；同時(shí)還可刺激脂肪組織脂解顯著增加，進(jìn)一步增加游離脂肪酸水平，游離脂肪酸會(huì)增加肝臟代謝，進(jìn)一步加重IR。由此可見，腫瘤壞死因子-α 與IR 的直接關(guān)系可通過(guò)增加游離脂肪酸或抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 通路，加重IR 發(fā)生。因此，臨床加強(qiáng)對(duì)腫瘤壞死因子-α 表達(dá)的監(jiān)測(cè)，可進(jìn)一步預(yù)測(cè)IR 的嚴(yán)重程度。張亞杰等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸可通過(guò)NF-κB 途徑使巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α 增加，進(jìn)而形成腫瘤壞死因子-α 與游離脂肪酸相互促進(jìn)、相互作用的惡性循環(huán)。

2.5 白介素-6 白介素-6 同樣主要由巨噬細(xì)胞和脂肪組織產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的主要因子。Xue L 等[18]對(duì)IR 大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6 可激活葡萄糖攝取信號(hào)通路，促進(jìn)機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取，從而減輕IR 嚴(yán)重程度，表明白細(xì)胞介素-6 在IR 組織中可能是一種保護(hù)因子。但其具體的作用機(jī)制尚未明確，還需要進(jìn)一步探究。

2.6 視黃醇-結(jié)合蛋白-4 視黃醇-結(jié)合蛋白-4 主要由肝臟產(chǎn)生，脂肪組織也可分泌。有研究指出[19]，IR時(shí)視黃醇-結(jié)合蛋白-4 水平顯著升高，并存在一定的相關(guān)性。血清視黃醇-結(jié)合蛋白-4 可減少其受體的合成和轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制肝臟、肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用，造成IR 發(fā)生，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪組織的脂解，導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞沉積。雖然關(guān)于NAFLD 與視黃醇-結(jié)合蛋白-4 的關(guān)系尚未完全明確，但兩者間具有一定的關(guān)聯(lián)，今后可將其作為研究NAFLD 的一個(gè)新標(biāo)志物進(jìn)行探索。

3 NAFLD 與IR 的治療

3.1 胰島素增敏劑

3.1.1 二甲雙胍 二甲雙胍具有改善IR 的作用，主要機(jī)制是通過(guò)抑制肝臟輸出葡萄糖，增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，并減少脂肪組織的脂肪酸氧化反應(yīng)。李劍霜等[20]采用二甲雙胍治療NAFLD 總有效率為86.19%，IR 顯著改善，該結(jié)論表明二甲雙胍治療NAFLD 具有一定的效果，且可顯著改善IR，進(jìn)而改善周圍和肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性。金春花等[21]采用二甲雙胍治療肝硬化，發(fā)現(xiàn)該法可降低IR，提高胰島素的敏感性。由此可見，二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪肝的治療具有一定的效果，可顯著改善IR，且治療安全性良好。張宇恒等[22]的報(bào)道顯示，二甲雙胍能改善IR，提高抗氧化應(yīng)激的能力，從而發(fā)揮對(duì)NAFLD 的治療作用。故二甲雙胍在治療NAFLD 中具有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床應(yīng)用。

3.1.2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類屬于PPAR-γ 受體激動(dòng)劑，可增強(qiáng)胰島素敏感性，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞攝取游離脂肪酸的能力，進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌和肝對(duì)葡萄糖的利用率，減少肝臟葡萄糖輸出，改善IR。研究顯示[23]，噻唑烷二酮類用于NAFLD 治療具有一定的效果，但是長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物可造成體重增加。該類藥物臨床主要為羅格列酮和吡格列酮。常薪霞等[19]采用吡格列酮增敏劑治療NAFLD，結(jié)果顯示患者IR 和肝功能指標(biāo)均有所改善。付淑姣等[24]比較了吡格列酮和羅格列酮治療NAFLD 的效果，結(jié)果顯示羅格列酮在改善肝臟炎癥、纖維化程度方面效果更加顯著。需要說(shuō)明的是，目前關(guān)于噻唑烷二酮類長(zhǎng)期使用的藥物安全性備受爭(zhēng)議，還需要臨床不斷的探究。

3.2 中醫(yī)治療 隨著NAFLD 發(fā)病率的升高，臨床對(duì)于NAFLD 及其誘發(fā)癥狀無(wú)理想治療藥物。中醫(yī)藥在我國(guó)發(fā)展歷史悠久，在NAFLD 治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在中醫(yī)學(xué)中，脂肪肝屬于“脅痛”“痞滿”“肥氣”的范疇，其病證屬于本虛標(biāo)實(shí)，脾腎不足為本虛，水濕痰瘀停滯為標(biāo)實(shí)。中醫(yī)學(xué)從發(fā)病機(jī)制入手，辨證論治可實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的目的，最終改善患者臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展過(guò)程。

3.2.1 姜黃 Sun Y 等[25]采用姜黃素對(duì)NAFLD 家兔進(jìn)行治療，結(jié)果顯示NAFLD 家兔血脂指標(biāo)、肝臟脂質(zhì)的聚積和合成改善，腫瘤壞死因子-α 水平下降，且對(duì)IR、肝臟脂肪變性、纖維化程度均有所改善。由此可見，姜黃素可有效防治NAFLD，促進(jìn)肝臟脂肪變性的改善，逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展。胰島素抵抗是NAFLD 發(fā)病的重要機(jī)制，而腫瘤壞死因子-α 在胰島素抵抗形成機(jī)制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[26]，腫瘤壞死因子-α 抑制劑己酮可可堿可以通過(guò)影響大鼠肝臟蛋白信號(hào)通路，增加胰島素受體底物-2 的表達(dá)，改善NAFLD 大鼠肝臟IR。以上研究中所采用姜黃素是姜黃中提取的有效成分。目前，關(guān)于姜黃素對(duì)NAFLD 的治療僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，具體的有效性還需要臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.2.2 葛根 張瑜等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素與羅格列酮類具有相似的作用，可改善高脂誘導(dǎo)的大鼠IR 狀態(tài)。因此，推斷葛根素對(duì)NAFLD 具有一定的效果。馬軍等[28]采用葛根素治療高脂誘導(dǎo)的大鼠IR，結(jié)果顯示IR 顯著改善，胰島素水平升高，胰島素敏感性增強(qiáng)。由此可見，葛根中提取的有效成分葛根素可促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，提高組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，改善IR 狀態(tài)，促進(jìn)血糖下降，改善脂質(zhì)代謝。但是關(guān)于葛根素改善IR 的作用機(jī)制尚未明確，還需要臨床研究證實(shí)。

3.2.3 中藥復(fù)方 隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥復(fù)方在臨床廣泛應(yīng)用。黃延芹[29]的研究采用健脾消渴方治療NAFLD 大鼠，結(jié)果顯示該法可有效改善NAFLD 大鼠的肝臟組織病變，影響血脂指標(biāo)（TC、TG）代謝，一定程度糾正脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)。同時(shí)可減輕NAFLD 大鼠的IR 程度，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激、肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化、以及炎癥反應(yīng)，從而減輕TG 在肝臟的蓄積與脂質(zhì)合成[30]。中藥復(fù)方是在中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)，以辨證論治為原則對(duì)NAFLD 進(jìn)行診治的。因此，臨床可通過(guò)改變患者證型，以減輕患者脂肪肝、IR 的程度。但是中藥復(fù)方應(yīng)用于NAFLD 的治療缺少大樣本臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，還需要不斷的深入探究證實(shí)。雖然中藥治療機(jī)制尚未完全明確，但是在治療NAFLD 方面取得了一定的療效，中藥復(fù)方除了能改善患者癥狀，還可以逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展進(jìn)程，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 總結(jié)與展望

IR 與NAFLD 的關(guān)系密切，且IR 與多種脂肪因子存在相互影響、相互促進(jìn)的作用，加速NAFLD 的進(jìn)展。臨床通過(guò)對(duì)IR 的治療，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)治療NAFLD 的目的。但目前，臨床仍然無(wú)特效治療方法，西醫(yī)主要采用胰島素增敏劑，但是長(zhǎng)期治療安全性上存在爭(zhēng)議。中醫(yī)對(duì)NAFLD 的防治具有顯著的效果，通過(guò)改善IR 可以顯著改善患者的臨床癥狀，還能延緩或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展。

總之，從激素、胰島素抵抗這些方面對(duì)NAFLD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，有助于臨床通過(guò)早期預(yù)防或者診斷、治療，改善患者的預(yù)后。如通過(guò)激素可以減少體脂、通過(guò)靶向細(xì)胞改變IR，為臨床治療NAFLD提供幫助。隨著對(duì)基因和表觀遺傳學(xué)、NAFLD 與IR共同發(fā)病機(jī)制及相互影響的不斷研究，相信未來(lái)臨床對(duì)NAFLD 的防治將更加安全可靠。