心力衰竭的機制及診療的研究

劉革銘，馬洪俊，劉 毅，王玉平，李振龍，陳 凌

（天津市濱海新區海濱人民醫院心血管內科，天津 300280）

心力衰竭（heart failure）是心臟收縮和舒張功能受損，射血和充盈能力減弱，導致組織灌注不足以及體循環和肺循障礙的一組臨床疾病[1]。尤其是隨著心血管疾病的發展率不斷上升，心力衰竭發病率也呈不斷升高趨勢，并且已經成為社會公共衛生問題，嚴重威脅人們的健康安全。隨著心力衰竭發病機制的不斷深入研究，其診斷和治療也取得新的進展，出現較多新的治療方法，對改善心力衰竭預后和降低心血管終末事件發生具有良好的作用，為臨床心力衰竭患者制定個體化治療方案提供了更多的選擇。本文從心力衰竭發病機制入手，對心力衰竭診斷、治療研究進展進行綜述。

1 心力衰竭發病機制

1.1 離子缺陷 心臟最基本的收縮就是通過離子交換進行調控，其中Na+、Ca2+交換最為關鍵。相關研究顯示[2]，提高Ca2+水平可一定程度增強心力衰竭患者心臟收縮力，但是心律失常、心肌肥厚以及心肌凋亡風險升高。該結論提示Ca2+參與心力衰竭的發生。在李小榮等[3]的研究指出，心力衰竭患者血清Na+、Ca2+濃度均降低。分析認為可能是由于離子缺失造成收縮功能降低，并激活鉀通道改表達異常，進而可通過各種機制加重心室重構從而導致心力衰竭的發生。同時也有研究表明肌質網結構重組參與了心力衰竭的發生，內質網結構改變提示Ca2+轉換異常。

1.2 炎癥和重構 心肌修復過程中，炎性反應是關鍵的步驟之一。其中白細胞參與了壞死心肌細胞的清除，并且會啟動心肌損傷修復過程，而心肌損傷和凋亡細胞釋放的趨化因子，可能造成炎性細胞因子在壞死和非壞死趨于聚集，介入促進成纖維細胞活化、細胞外基質降解，并且會提高基質金屬蛋白酶（MMP）的活性，進而造成心肌損傷、心功能不全的發生[4]。缺血心肌細胞會釋放三磷腺苷（ATP），可趨化局勢細胞至炎癥部位，以清除死亡細胞和殘骸。中心粒細胞釋放的ATP 則會趨化其他中心例細胞至炎癥部位，最終細胞外ATP 趨化產物高水平表達，其均可通過調節免疫細胞和缺血再灌注損傷，進一步促進心肌的修復。勞榮海[5]研究中發現，心肌梗死后MMP 活性顯著升高，且會導致心肌機制降解、心肌重構。但不是所有MMP 均會造成心肌重構。正常機體心肌細胞會分泌一定量MMP-28，心肌梗死后，其水平下降，巨噬細胞成為MMP-28 合成和分泌的主要來源，其水平的修飾會導致左心室重構和心功能下降，進而增加不良風險事件。

1.3 免疫細胞失衡 在健康機體內，Th1 和Th2 細胞功能基本保持一個動態平衡，一旦平衡失衡會造成免疫功能紊亂，進而促進疾病的發生和發展。在Desai AS等[6]研究中發現，心力衰竭患者存在Th1/Th2 細胞功能失衡，主要表現為前者細胞功能亢進，但是Th2 卻不能相應的增加，進而導致Th1/Th2 升高。而Th1/Th2升高會造成炎癥介質大量增加，但抗炎細胞因子增加不顯著會導致心力衰竭患者細胞因子網絡失衡[7]。由此可見，Th1/Th2 細胞功能失衡可能是發生心力衰竭后病理性自身免疫應道的發生機制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷的過程。

1.4 心肌肥厚 心肌肥厚是心肌損傷后的一種代償表現，可一定程度增加心臟做功，改善心肌收縮功能。但是長期心肌肥厚會導致間質纖維化、心肌細胞凋亡，最終誘發心力衰竭。機體正常情況下，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）會抑制心肌肥厚基因的表達，但是心肌肥厚時會刺激相關因子（蛋白激酶D、G 蛋白耦聯受體激酶5）等，進而活化HDACs 激酶，引起耳機HDACs 轉位，繼而與相關轉錄因子相互作用，抑制心肌肥厚基因表達作用減弱，進而導致心肌肥厚的發生[8]。因此，限制可活化HDACs 激酶的刺激因子，可能有利于預防心力衰竭的發生。有研究顯示[9]，氧化的HDAC4 和HDAC5 的絲氨酸殘骸也會導致HDAC4 和HDAC5 胞質內轉位，因此調控HDACs 活性，也可一定程度調控心力衰竭代謝失常記心肌肥厚，但是具體的作用還需要臨床進一步探究證實。

2 心力衰竭的診斷

目前，心力衰竭診斷生物標志物方面，B 型利鈉肽（BNP）和N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）是臨床常用的指標，在急性心力衰竭預測中具有較高的價值。而隨著不斷地研究，最新研究中，micro-RNAs（miRs）被認為是診斷心力衰竭更準確的生物標志物。李思源等[10]的研究發現，可溶性ST2 屬白介素1 受體家族，是一種心肌重構、纖維化等心力衰竭發病機制密切相關的標志物，并且對急慢性心力衰竭地預測價值均已得到證實。而半乳糖凝集素-3 是半乳糖苷結合凝集素的一員，廣泛分布于成纖維細胞、巨噬細胞在內的多種細胞[11]。因此，對心力衰竭的診斷也具有一定的潛在價值。總之，開發新的心力衰竭生物標記物和多種生物標記物的聯合應用有助于心力衰竭病因判斷、危險分層和預后評估，可將其作為今后研究的重點目標。

3 心力衰竭的治療

3.1 新型治療藥物

3.1.1 沙庫巴曲/纈沙坦 沙庫巴曲/纈沙坦是目前首個合成的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑。在以往的研究發現腦啡肽酶抑制劑可介導利鈉肽水平升高，增強利鈉肽對腎素、血管緊張素、醛固酮系統的抑制作用。因此，研發成功了沙庫巴曲/纈沙坦[12]。徐炎[13]的研究納入300 例射血分數保留心力衰竭患者，結果顯示沙庫巴曲/纈沙坦治療患者血漿NT-proBNP 水平顯著低于對照組，臨床心功能障礙評分、心絞痛發生次數均低于對照組。由此提示，沙庫巴曲/纈沙坦對心力衰竭的具有良好療效，由于該研究持續了1 年隨訪，其遠期的有效性、安全性尚未完全明確，長期使用的安全性還需要臨床進一步探究。但是該藥物治療費用相對較高，在臨床應用會首受到一定的限制。

3.1.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定可特異性抑制竇房結If 電流，對心肌和血管系統無明顯的影響。因此，該藥物可特異性地降低患者心率。在馬金浩[14]的研究采用伊伐布雷定治療中重度慢性心力衰竭伴心動過速的患者，結果顯示其療效優于β 受體阻滯劑。但盧文杰等[15]的研究顯示，伊伐布雷定對冠心病伴左心室射血分數下降患者臨床治療效果不顯著，但是對心率≥70 次/min 的冠心病伴射血分數下降患者具有一定效果。因此，伊伐布雷定對心力衰竭的治療有效性上存在差異，還需要大樣本的研究證實。在Kamiya K 等[16]的研究結果中顯示，伊伐布雷定不能有效改善穩定型冠心病和無心力衰竭癥狀的冠心病患者病死率，對患者的預后無顯著效果。目前，關于伊伐布雷定的使用劑量更是無統一標準。因此，伊伐布雷定目前僅限于大劑量β-受體阻滯劑后心率仍＞70 次/min 射血分數下降的心力衰竭患者。

3.1.3 阿利吉侖 阿利吉侖屬于口服型直接腎素抑制劑，臨床試驗中已經證實阿利吉侖可改善血流動力學，增加腎臟的血流灌注。在劉娟等[17]的研究結果顯示，阿利吉侖治療患者NT-proBN、尿醛固酮水平均低于對照組（P＜0.05），進一步提示阿利吉侖可降低NT-proBN 表達，進而減輕炎癥反應，有效改善心肌細胞，進一步促進臨床癥狀的改善。隨訪6 個月發現，心力衰竭再次住院發生風險無明顯變化，且在治療期間阿利吉侖組患者高鉀血癥、低血壓、腎臟損傷等并發癥發生率高于對照組。因此，阿利吉侖臨床治療心力衰竭具有一定的療效，但是其并發癥發生率高，存在一定的治療風險。尤其是對于合并慢性腎臟病和2 型糖尿病患者，會加重病情的發展，臨床應予以禁用或慎用。

3.1.4 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）GLP-1 受體屬于腸道分泌的天然分泌肽，存在與腎臟、心臟、血管中，對血管內皮系統具有刺激作用，可調節Na 離子水平，促進血管內皮修復，從而一定發揮一定程度的心肌保護作用。王福升等[18]的研究顯示，GLP-1 受體激動劑可為能力供給損傷的心臟提供能力，進而提升心功能指標。但是也有研究顯示，GLP-1 受體激動劑利拉魯對嚴重心力衰竭出院患者臨床癥狀無顯著作用。因此，GLP-1 受體激動劑治療心力衰竭的有效性存在爭議，是否具有應用的價值，還需要不斷的探索證實。

3.1.5 維生素D 血清1，25-二羥維生素D3是維生素D 的活性形式，對MMP 活性具有一定的影響作用。在陳燕等[19]的研究中顯示，給予心力衰竭患者補充維生素D 可改善心功能指標。分析認為可能是由于維生素D 介導的信號轉導和基因組活化，進而抑制心肌重構，促進心功能改善。因此，心力衰竭患者適當補充維生素D 對患者的病情具有積極的影響。但是目前關于維生素D 治療心力衰竭的研究較少，具體的有效性還需要進一步證實和探究。

3.1.6 鐵劑 臨床慢性心力衰竭患者常見合并癥是缺鐵和貧血，且患者預后效果較差。Cannon JA 等[20]的研究顯示，慢性心力衰竭患者病情與缺鐵密切相關，且成一定程度的正相關。分析認為可能是由于心力衰竭患者容易產生不良情緒，加之疾病本身對患者的影響，其抵抗力下降，生活治療下降，長此以往會發生貧血。因此，補鐵治療從理論基礎上分析，對心力衰竭患者具有良好的作用。岳正山等[21]的研究給予心力衰竭伴缺鐵患者靜脈補鐵治療，結果顯示其可有效減輕臨床患者癥狀，提高患者的心功儲備，且可提高患者的生活質量和運動耐量。因此，建議對心力衰竭患者給予常規鐵代謝評估，并實施補鐵治療，具有良好的潛在應用價值。

3.1.7 中醫藥治療 中醫藥在臨床疾病治療中具有其獨特的優勢，可充分發揮辨證論治的作用，實現標本兼治的目的。中醫藥治療心力衰竭的方法較多，藥物包括多種劑型。成莎[22]的研究采用益氣湯治療心力衰竭，結果顯示患者臨床中醫癥狀評分降低，脂質代謝指標顯著改善。由此可見，益氣湯對心力衰竭患者臨床療效具有一定的促進作用。益氣湯可調節脂質代謝，且其多糖成分，可被心肌代謝為單糖，進而發揮保護心肌的作用，從而可促進臨床癥狀減輕。目前，中醫藥治療心力衰竭的研究較多，并且在改善心力衰竭臨床癥狀、提高患者生活質量、改善心功能等方面均可發揮作用。但是中醫藥臨床研究規模較小，樣本數量有限，無統一的標準[23]。今后，應加強對中醫藥治療心力衰竭的科學性研究，為中醫中藥防治心力衰竭提供高質量的循證醫學證據，從而促進中醫中藥治療心力衰竭的發展。

3.2 非藥物治療

3.2.1 干細胞治療 干細胞治療是心力衰竭的新興療法，可幫助患者重建受損心肌，并恢復心功能。間充質干細胞具有強的分泌修復能力，還具有強大的免疫調節作用，是當前心力衰竭干細胞療法的重要細胞來源之一。目前，已經發現的用于心力衰竭治療的間充質干細胞主要包括成人組織、圍生期組織、多能干細胞[24]。但是抑制細胞的存活率直接綜合干細胞的完全再生能力，所以對干細胞治療進行不斷優化，提高臨床療效是當前干細胞治療研究的重點[25]。目前，干細胞移植已經取得一定的成果，但是多數還處于試驗階段，且干細胞是否為能夠在臨床實踐常規應用的有效治療方法還需要不斷的研究確診。

3.2.2 基因療法 隨著臨床對心肌代謝和基于載體的基因轉移策略在動物模型和臨床初步試驗中的研究，發現基因治療可作為心力衰竭理想的選擇。華朋鐸[26]的研究顯示，鈣離子ATP 酶2a 是心力衰竭潛在的靶點。鈣離子ATP 酶2a 與心力衰竭的進展密切相關，可作為靶點進展治療。但是在廖英勤[27]的安慰劑隨機對照研究中發現，基因治療射血分數減少型心力衰竭患者終點事件無顯著改善，且無安全性相關報告。該結論提示鈣離子ATP 酶2a 可能不是心力衰竭治療的正確靶點。雖然如此，但是鈣離子ATP 酶2a 靶點是否有一定臨床療效仍有待觀察目前關于基因治療的研究較少，且困難重重，但是未來心力衰竭基因治療的研究仍然著重于發展安全性、可行性、靶向性的基因轉載體系，使目的基因能夠在靶細胞內高效表達。

3.2.3 器械治療 臨床實踐證明[28]，器械治療可有效改善心力衰竭癥狀和降低病死率，成為終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇。目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對心功能分級Ⅲ～Ⅳ級伴寬QRS 波，特別是完全性左束支傳導阻滯患者的療效顯著，但仍有部分患者出現心臟再同步化治療無反應[29]。已有研究表明[30]，該技術有助于提高心臟再同步化治療的率，能明顯改善左心室重塑。近年來出現的左心室無導線起搏技術對改善心臟再同步化治療反應率也發揮了一定的作用，但仍需大量臨床實踐的進一步驗證。此外，新出現的左心室收縮調節器、經皮左心室重塑術和迷走神經刺激療法等仍存在不同程度的缺陷，且遠期療效和安全性有待證實。

4 總結

隨著臨床對心力衰竭發病機制的深入研究和新型標志物的發現，促進了心力衰竭早期診斷，為良好的治療奠定了基礎。同時也促進了治療方面的進步。隨著臨床新型治療方法不斷涌現，臨床藥物治療對改善心力衰竭患者預后發揮了重要的作用，但是長期的安全性還需要進一步的研究證實。同時新型治療方法研發對臨床全方位、個體化綜合治療提供了有利的條件。希望隨著今后對心力衰竭發病機制的更進一步認識、對心力衰竭診斷指標的不斷發現、對心力衰竭治療方法的不斷創新，將會為心力衰竭的治療帶來更大的突破。