抗血小板藥物治療心血管疾病的研究現狀

李 晶，黃 波

（天津航醫心血管病醫院藥劑科，天津 301700）

心血管疾病（cardiovascular disease）在全球范圍內是造成患者死亡的主要原因。據統計[1]，全球約有31%的人死于心血管疾病，心血管疾病已經成為社會公共衛生問題。當血管內皮受到損傷，相應部位血小板會活化，隨著動脈粥樣硬化血栓的形成，造成血管阻塞，甚至多器官功能損傷。目前，臨床治療心血管疾病首選藥物保守治療。抗血小板藥物是預防和治療動脈血栓栓塞性疾病的基礎藥物，在臨床廣泛應用[2]。不同抗血小板藥物具有其獨特的特點、適用范圍，如何科學選擇、規范用藥，是提高抗血小板治療的關鍵。基于此，本文對常用抗血小板藥物治療心血管疾病進展、藥物聯用機制以及抗血小板治療的問題進行綜述，以期為臨床合理應用抗血小板藥物奠定理論基礎。

1 抗血小板藥物適應證及臨床應用

1.1 環氧化酶（COX）抑制劑 阿司匹林是經典的COX 抑制劑，具有顯著的抗血小板聚集效果，是當前臨床抗血小板治療的首選藥物。研究顯示[3]，阿司匹林的抗血小板作用是通過進入機體后的代謝產物而實現的，即降低COX 活性，以抑制血栓烷A2（TXA2）生成，從而發揮抗血小板聚集和釋放的作用，且還可減少血管內皮細胞酸。研究證實[4]，阿司匹林長期給藥可降低約25%的嚴重心血管事件。阿司匹林的主要適應證為：慢性病人群的一級預防；心肌梗死的二級預防；急性冠狀動脈綜合征。許丹等[5]給予原發性高血壓、糖尿病、早發心腦血管疾病家族史等患者口服阿司匹林（74～100 mg/d）治療，結果顯示該類人群心血管疾病發生率顯著降低，且總死亡率降低約22%。該結論進一步證實，慢性病患者建議使用小劑量阿司匹林，以預防心血管疾病，降低相關疾病死亡率。但是在臨床應用過程中，必須進行個體化評估。對于急性冠狀動脈綜合征患者，臨床推薦阿司匹林給藥劑量為100 mg/d。對于急性，需要立即獲得抗血栓效果，需要增加阿司匹林給藥劑量為300 mg（嚼服腸溶或口服水溶性），該方法可使TXA2 依賴性血小板聚集情況得到迅速、徹底的抑制[6]。總之，阿司匹林不僅可作為一線抗血小板藥物，還可用于心腦血管疾病的一級和二級預防。

1.2 血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑 臨床常用的血小板膜ADP 受體抑制劑包括氯吡格雷、噻氯匹定，兩種藥物均屬于噻吩并吡啶衍生物，但是其結構存在差異。從分子方面來看，噻氯匹定比氯吡格雷少一個羥甲基團。氯吡格雷臨床應用的有效性、安全性方面可能會更顯著。楊靖等[7]研究發現，血小板膜ADP 受體抑制劑代謝產物會與血小板膜表面ADP 受體（P2YAC）發生不可逆結合，從而使ADP阻斷腺苷酸環化酶抑制作用。唐蕓[8]的研究觀察了氯吡格雷的臨床效果，結果顯示氯吡格雷具有顯著的抗血小板作用，但給藥后不良反應發生率較高，常見的有血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、白細胞減少、血小板減少等，治療安全性欠佳。分析認為可能是由于氯吡格雷屬于前體藥物，需要通過肝臟代謝的活性代謝產物才能發揮作用。但是個體差異遺傳多態性可能影響氯吡格雷的反應變異性，從而影響治療效果，并且可能增加臨床治療風險。普拉格雷是新型血小板ADP 受體抑制劑，其作用與氯吡格雷相似，但應用安全性更佳，給藥后臨床不良反應發生率低于氯吡格雷。可能是因為普拉格雷不需要肝臟代謝，且不受基因多態性影響。研究認為[9]，替格瑞洛（180 mg）與氯吡格雷（600 mg）的抗血小板作用存在差異，相對而言替格瑞洛起效時間短，抑制血小板聚集作用更強，不良反應發生率更低。替格瑞洛抗血小板治療效果更顯著，且起效快速，不良反應少，相對氯吡格雷具有更高有效性和安全性。臨床對于ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者，高危出血風險、禁忌證或無危及生命的出血患者，推薦選擇普拉格雷（首次劑量為60 mg，次日起增加10 mg）用于病變情況明確和擬行PCI 術治療患者，尤其是合并糖尿病患者獲益更顯著[10]。對于非ST 段抬高型心肌梗死無出血高風險患者可給予每天180 mg 的負荷劑量，以90 mg/d 維持治療。對于存在短暫性腦缺血病史等高出血風險的患者，普拉格雷負荷劑量后（首次劑量為60 mg），以10 mg/d維持治療[11]。對擬行PCI 的ST 段抬高型心肌梗死無出血高風險患者，替格瑞洛負荷劑量后，以每天90 mg 維持。存在高出血風險且擬行直接PCI 術治療患者，負荷劑量后，以10 mg/d 維持治療[12]。而對于急診冠狀動脈旁路移植術患者，術前至少停用替格瑞洛24 h，擬行冠狀動脈旁路移植術患者，術前至少停用替格瑞洛5 d。

1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑會在血小板活化后形成粘附分子受體，從而促進血小板聚集，為血栓形成創造條件。臨床通過給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可有效阻斷纖維蛋白原配體與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合過程，最終抑制血小板聚集，預防血栓的形成[13]。臨床常用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑有阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班，以上藥物均具有其各自的特點。阿昔單抗屬于不可逆性血小板抑制劑，可在血小板整個生命周期發揮作用。埃替非巴肽屬于合成環鈦，對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有可逆性抑制作用，且起效快、選擇性高。替羅非班可與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體競爭性結合，發揮競爭性抑制效果，但是藥效僅維持4 h，進一步提示其抗血小板效果具有可逆性[14]。目前，臨床已經達成的共識指出，冠狀動脈造影現時有大量血栓，且慢血流，無復流和新血栓并發癥急性患者，可給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。同時擬行PCI 治療的高危、但出血風險較低患者，術中冠脈內推注替羅非班，間隔5 min 給藥，總量不超過2250 μg。如果準備6 h 給予至少300 mg 氯吡格雷負荷劑量時，則不使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑[15]。目前該類藥物僅限于PCI 術后的冠狀動脈疾病患者，并且主要是存在大血栓或血流較慢時的救助藥物。

1.4 凝血酶抑制劑 凝血酶屬于蛋白質，具有多種生物功能，在機體中參與止血、血栓的形成過程。有研究指出，血小板功能最強激素之一為凝血酶，在血小板粘附[16]、血栓初期形成。但是待血小板促凝血表面形成，凝血酶產生會減少，從而快速、穩定的生成血栓。凝血酶活化血小板主要通過G 蛋白偶聯的蛋白酶活化受體介導。血小板表達的兩種受體包括PAR1 與PAR4，凝血酶可連接、切割這兩種蛋白酶活化受體從而激發跨膜信號轉導，引起血小板聚集、釋放以及膜糖蛋白的一系列改變[17]。目前，正在開發的該類藥物主要包括快速可逆的PAR1 受體拮抗劑和可能對出血影響更小的PAR4 受體拮抗劑[18]。但是關于抑制PAR1 與PAR4 可能對血小板以外細胞產生作用尚未明確，這在一定程度上影響了該類藥物的研發，且無相關臨床試驗報道，還需要臨床進一步探究。

1.5 蛋白酶激活受體1 拮抗劑 目前，臨床研究的口服蛋白酶激活受體1 拮抗劑有Vorapaxar 和Atopaxar，其口服生物利用度良好，半衰期較長[19]。但是對于Vorapaxar 和Atopaxar 臨床療效、改善預后效果等均尚未完全明確，還需要臨床試驗證實。蛋白酶激活受體1 拮抗劑有望開發成為口服抗血小板藥物，該類藥物對血小板功能的有效性、安全性目前正在研究中。

1.6 血栓烷A2 受體拮抗劑 血栓烷A2 受體拮抗劑有效克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和血栓烷A2 持續產生的缺陷。目前，臨床典型代表藥物為S18886，其是一種口服選擇性S18886 血栓烷A2受體拮抗劑[20]。該類藥物作為抗血小板藥物對心血管疾病的療效還處于臨床試驗階段[21]。在今后的臨床試驗中，觀察該類藥物的有效性、安全性是主要研究方向。

1.7 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑主要包括雙嘧達莫、西洛他唑，西洛他唑主要通過抑制磷酸二酯酶活性，提高血小板內環磷酸腺苷濃度，從而抑制血小板聚集，并促進血管平滑肌細胞內環磷酸腺苷分泌，在擴張血管的同時，促進末梢動脈血流量。喬月芹等[22]采用西洛他唑治療物心力衰竭的周圍動脈疾病患者，結果顯示該藥可改善臨床癥狀，并顯著增加步行距離。Johnston SC 等[23]研究發現，與阿司匹林相比，長期給予西洛他唑可降低出血風險，且實現二級預防的作用。但有學者指出，西洛他唑與阿司匹林比較，不能降低心肌梗死的復發率。因此，西洛他唑否用于一線治療或二級預防動脈粥樣硬化血栓形成造成的冠狀動脈疾病還需要臨床進一步研究。

2 藥物聯用機制

隨著臨床對心血管疾病發病機制的不斷深入研究，抗血小板藥物聯合應用逐漸成為該類疾病的主要治療方案，特別是阿司匹林、噻吩吡啶等藥物的聯合應用，是心血管疾病治療的主要聯合應用方案。但是心血管疾病患者的抗血小板聯合治療方案仍頗具爭議。王磊等[24]采用阿司匹林聯合氯吡格雷治療冠心病合并房顫PCI 術后患者，結果顯示雙抗聯合治療患者血小板聚集率低于常規對照組（P＜0.05），兩組凝血功能指標、心血管事件發生率、不良反應發生率基本一致（P＞0.05）。表明雙抗藥治療的效果更好，且不會增加不良反應。分析認為可能是由于阿司匹林聯合氯吡格雷作用機制不同，前者通過抑制血栓烷，抑制血小板聚集；而后者通過阻止二磷酸腺苷與血小板抗體結合，發揮抗血小板聚集的效果，進一步提升抗血小板聚集效果[25]。同時，聯合用藥可減少單用阿司匹林給藥劑量，從而減少不良反應。總之，抗凝藥和抗血小板聚集藥物聯合治療的效果更好，且安全性高。目前，臨床關于聯合用藥方案尚無統一標準，亦缺乏采用其他藥物替代的明確結論，尤其是對心血管事件預防效果的改善。因此，為了降低二級預防中的出血風險，當前阿司匹林聯合氯吡格雷仍然是聯合給藥的最佳選擇方案。今后，臨床應加大對其他抗血小板藥物聯合應用的研究。

3 抗血小板治療注意問題

3.1 血栓、出血風險的評估 抗血小板治療的同時，出血風險是客觀存在的問題。臨床客觀評估患者缺血和出血風險，進行個體化抗血小板治療，使患者達到最佳的風險平衡，獲得最大收益，是心血管疾病患者抗血小板治療的原則[26]。目前，臨床常用的非ST段太高型急性冠脈綜合征缺血評分法有GRACE 評分和TIMI 評分。出血風險評分有CRUSADE 評分、ACUITY 評分、HAS－BLED 評分[27]。出血和血栓受多種因素影響，并且具有多種相同的危險因素，出血風險越高的患者，血栓栓塞事件風險也相對較高[28]。因此，該類患者接受抗血小板治療的臨床獲益可能更大。總之，心血管疾病患者進行抗血小板治療存在出血風險，臨床應科學合理選擇治療方案，預防血栓栓塞事件和出血事件，使患者獲得最大受益。

3.2 出血相關并發癥處理 抗栓治療的同時可能并發多種并發癥，部分并發癥可直接導致患者死亡。臨床對于出血局部處理無效時，應立即停止抗栓治療，并輸注新鮮血小板，以逆轉抗血小板作用[29]。輸注新鮮血小板是臨床逆轉抗血小板唯一的有效途徑。通常確定出血控制后，至少間隔24 h 以上，再次考慮抗栓治療。

3.3 血小板差異性 血小板差異性是抗血小板治療的一個關鍵問題。研究顯示[30]，患者在接受氯吡格雷治療存在顯著的個體差異。如2 型糖尿病患者血小板反應性增強，會使抗血小板藥物的療效受到影響。目前，普拉格雷和替格瑞洛的差異性低于氯吡格雷，但是普拉格雷出血風險高，而替格瑞洛應用易發生非冠狀動脈搭橋手術相關出血、可誘發呼吸困難，有顱內出血史的患者應禁用。因此，在心血管疾病抗血小板治療中，應根據患者的實際狀況，選擇合理、科學的藥物，以提高心血管疾病的治愈率。

4 總結

抗血小板治療是當前心血管疾病的有效手段之一，特別是隨著新型抗血小板藥物的不斷研發，在心血管疾病治療和預防方面發揮了重要的作用，也進一步提高了抗血小板治療的有效性及安全性。但是臨床用藥時，應準確掌握各類抗血小板藥物的特點，并依據患者實際情況合理選擇抗血小板藥物以及給藥方案。不僅要關注藥物抗血小板聚集的能力，也要重視其出血風險及其他不良反應，尋找更安全、有效的抗血小板給藥方案是未來抗血小板藥物研究的重點。