急性百草枯中毒患者長期預后的研究進展

李 哲,鄭艾宜 綜述，曹 鈺,姚 蓉△ 審校

(1.四川大學華西醫院急診科/急診醫學研究室，成都 610041；2.四川大學災難醫學中心，成都 610041)

百草枯是一種廣泛使用的除草劑，對人類有劇毒。百草枯被攝入人體后，可造成肺、腎臟、肝臟、胰腺、消化道、心臟和中樞神經系統等多器官急性損傷，但至今對百草枯中毒后存活患者各系統慢性損傷及遠期預后的報道相對較少。本文通過對百草枯中毒存活患者隨訪的研究現狀進行綜述，為進一步了解百草枯致傷機制及預后提供參考。

1 百草枯所致肺損傷

肺損傷是百草枯中毒最常見的后果，呼吸衰竭是急性期中重度百草枯中毒最常見的死亡原因[1]。百草枯所致肺損傷的特點是急性化學性肺間質病變，肺纖維化迅速發展，導致頑固性低氧血癥和呼吸衰竭，最終導致多器官損害或衰竭[2-3]。現有觀點認為：重癥患者百草枯中毒后1～3 d可迅速出現肺水腫及肺炎表現，存活患者7 d后以進行性肺滲出性炎性病變及纖維化形成為主，部分可出現呼吸衰竭；21 d后肺纖維化進展減慢，但仍有不少度過急性期的患者死于肺纖維化等所致呼吸衰竭[4]。李敏[5]對45例百草枯中毒7 d內胸部CT提示急性肺損傷改變(包括出現滲出性病變、胸腔積液、胸膜肥厚、索條狀高密度影、間質病變等)的患者隨訪6個月，發現CT提示的急性期病變完全吸收好轉24例，遺留滲出性病變2例，胸膜增厚2例，條索狀高密度影11例，間質改變10例，均無胸腔積液。宋成珍等[6]對37例百草枯中毒患者胸部高分辨CT(HRCT)結果隨訪20周，發現中重度中毒患者(依據百草枯中毒“泰山共識”診斷與分級標準[4])的滲出性病變、胸膜肥厚、纖維樣變、間質病變均有好轉。但范璐等[7]對1例百草枯中毒患者隨訪8年后發現CT仍有間質性肺炎表現。

有研究表明，百草枯中毒急性期患者可出現彌散功能障礙、限制性通氣功能障礙及殘氣功能異常[8]。GAO等[9]對58例接受長期低劑量甲潑尼龍治療的百草枯中毒患者進行隨訪，發現3個月后患者用力肺活量(FVC)、1 s內用力呼氣量(FEV1)、肺一氧化碳彌散量占預計值的百分比等均由急性期的下降恢復至正常。但李敏[5]隨訪50例百草枯中毒存活患者6個月后，肺功能檢查發現22例(44%)仍存在肺功能異常，重度中毒(攝入百草枯量20～40 mg/kg)患者與輕度中毒(攝入百草枯量<20 mg/kg)患者均以彌散障礙為主，少數患者存在肺通氣障礙。姚冬奇等[10]發現百草枯中毒可對存活至6個月的部分患者肺功能仍有一定損傷。

因此，百草枯中毒所致滲出性炎性病變在6個月時可見明顯恢復，影像學上的纖維化病灶也可能部分吸收。肺功能的損害在中毒后3個月即可明顯恢復，但仍有部分患者持續至6個月甚至更長時間，殘留的肺功能異常以彌散障礙為主，部分合并限制性通氣功能異常。百草枯所致肺纖維化的發生機制、預測因素及遠期預后等尚待進一步研究。

2 百草枯所致腎臟損傷

百草枯進入體內后主要通過腎臟排出，急性腎損傷是百草枯中毒的常見并發癥。目前對百草枯造成腎臟損傷的機制尚未有統一的認識，可能的機制包括[11]:(1)百草枯通過產生活性氧引起腎臟近端小管細胞發生脂質過氧化反應；(2)百草枯損傷細胞線粒體及由缺血再灌注產生大量自由基，導致細胞膜的完整性受損和細胞死亡等一系列反應。汪洪菊等[12]研究發現，以患者出院或末次隨訪的腎小球濾過率(GFR)值為標準，86例急性百草枯中毒引起的急性腎損傷患者中，腎功能未恢復者(GFR<90 mL/min)67例(78%)。闞寶甜等[13]對急性百草枯中毒患者隨訪3周，發現35例存活患者中有29例腎功能指標恢復至正常范圍。胡峰等[14]研究發現，180例急性百草枯中毒患者中98例(54.4%)出現急性腎損傷，合并急性腎損傷的這部分患者院內死亡率明顯高于未合并急性腎損傷患者(86.7%vs.14.6%，P<0.05)。進一步對13例存活的急性腎損傷患者隨訪至30 d，5例血肌酐波動在123.7～247.5 μmol/L，2例進展至終末期腎病，余腎功能恢復正常。

因此，百草枯中毒后發生急性腎損傷可能增加患者死亡風險，但大多數患者腎功異常可以在21 d內恢復。仍有部分患者腎功異常可持續至中毒后30 d，甚至進展為終末期腎病。如何早期識別這類患者，早期血液凈化治療可否改善這類患者的預后，這類患者在更長時間的隨訪中是否可以恢復正常，這一系列問題尚待深入研究。

3 百草枯所致肝臟損傷

肝臟是重要的解毒器官，也是百草枯中毒主要損害器官之一。百草枯所致肝臟損傷通常表現為轉氨酶升高或黃疸，病理改變主要包括中央靜脈擴張充血，血管周圍炎性細胞浸潤，肝細胞腫脹、壞死等[15]。目前其損傷機制尚不確切，可能與百草枯導致氧化應激、炎性反應、細胞凋亡、線粒體損傷等有關[16]。YANG等[17]報道了187例急性百草枯中毒患者中有87例(46.5%)出現中毒性肝炎[定義為血清谷氨酸氨基轉移酶(ALT)>72 U/L或總膽紅素>1.5 mg/dL]，中毒性肝炎組患者的消化道癥狀在百草枯中毒后7 d內出現，發病高峰為(9.5±8.8)d，(17.3±9.8)d內消失，其中ALT峰值>360 U/L的10例患者中6例死亡，死亡原因均為急性呼吸衰竭，中毒性肝炎組和非中毒性肝炎組患者死亡率分別是96.0%、86.8%(P>0.05)，兩組最常見的死亡原因都是急性呼吸衰竭，沒有患者直接死于肝臟并發癥。

因此，百草枯所致中毒性肝炎發生率較高，大多表現為一過性肝功指標異常，并未成為導致患者急性期死亡的主要原因，但發生肝臟損傷可能增加患者死亡風險，且存活患者是否會遺留慢性肝臟損傷尚缺乏足夠隨訪研究明確。

4 百草枯所致胰腺損傷

急性百草枯中毒可導致胰酶異常變化，LI等[18]對177例急性百草枯中毒患者的研究發現，入院時血清淀粉酶(AMS)>220 U/L者52例(29.38%)，其中AMS>660 U/L者25例(14.12%)。AMS正常組、輕度升高組(AMS 220～660 U/L)組和明顯升高組(AMS>660 U/L)患者的院內死亡率分別為17.00%、77.87%、100.00%。崔文華等[19]對502例百草枯中毒后24 h內入院的患者進行了回顧性研究，發現180例(35.86%)AMS異常，且這些患者中171例死亡，322例AMS正常患者中死亡82例，兩組死亡率(95.00%vs. 25.47%)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

因此，AMS異常可能與急性百草枯中毒患者院內預后不良相關，但尚缺乏對于存活患者的長期胰腺結構、功能情況的隨訪研究。

5 百草枯所致消化道損傷

由于百草枯具有腐蝕性，經口攝入中毒患者易發生消化道及胃腸黏膜損傷，一般服毒后2～3 d逐漸出現口腔、舌體、咽喉及食管等部位黏膜充血、水腫、糜爛或潰瘍，伴惡心、嘔吐、呃逆、吞咽困難、疼痛、腹脹等，嚴重者可出現消化道大出血，食管內膜剝脫或食管破裂穿孔[20]。有研究發現，食管損傷程度與百草枯全身并發癥之間存在潛在關系[21]。有研究表明，百草枯中毒后存活者常出現食管糜爛、食管炎和食管狹窄等局部并發癥[22]，但是否增加消化道腫瘤發生風險尚無相關研究。

6 百草枯所致心臟損傷

近期動物實驗發現，大鼠暴露于百草枯1個月后出現心臟的不良重塑，誘發心臟自主神經紊亂和心臟電生理學的改變，心臟舒張功能出現了明顯的障礙[23]。百草枯可造成心臟損傷，表現為心肌酶升高，嚴重者導致心源性猝死，相關機制尚不明確。部分學者認為可能與百草枯中毒后氧化應激、炎性介質和細胞因子釋放、心肌細胞凋亡及基因損傷等方面有關[24]。百草枯中毒后心臟受累常導致心律失常，多表現為竇性心律失常、異位搏動、ST-T異常及T波、U波改變等，且死亡率較高[25]。存活患者是否發生遠期并發癥，包括心臟結構改變、心功能減損等尚缺乏相關研究。

7 百草枯所致中樞神經系統損傷

多種動物模型均已證實，百草枯中毒可誘發帕金森病的部分病理特征，如黑質紋狀體多巴胺系統的多巴胺能神經元缺失，氧化應激和百草枯誘導的興奮性毒性，α-突觸核蛋白聚集形成、自噬、多巴胺分解代謝的改變及酪氨酸羥化酶的失活等代謝過程被認為是多巴胺能細胞缺失的原因[26-27]。有學者對686例百草枯中毒患者回顧性分析發現，有5例出現癲癇樣驚厥，均死亡，提示百草枯中毒可能對中樞神經系統造成嚴重傷害，且可能與不良預后相關[28]。但BRECKENRIDGE等[29]基于薈萃分析進行的證據權重評估發現，百草枯暴露與帕金森病之間并無因果關系。最新的研究也發現，現有的證據不能證明百草枯會導致帕金森病[30]。目前在臨床工作中，帕金森病的發病和百草枯中毒相關性如何，是否存在劑量或隨訪時間等因素影響結果，均仍值得進一步研究。

8 百草枯致其他系統損傷

有研究報道百草枯中毒后發生股骨頭壞死的病例，推測骨壞死與百草枯治療期間糖皮質激素使用有關。但CHAN等[31]對86例百草枯中毒后存活者長達12年的隨訪發現，15例(17.4%)患者出現股骨頭壞死且需要手術治療，大多數患者在百草枯中毒后的2～4年發病，且發生風險似乎與患者急性期糖皮質激素的使用無關，推測百草枯可直接導致股骨頭壞死，可能的機制包括：(1)百草枯誘導線粒體超氧化物的過量產生會損害軟骨細胞外基質穩態[32]；(2)百草枯提升核因子κB受體激活劑配體(RANKL)表達，導致微管網絡和骨骼減損[33]。百草枯對骨代謝等是否產生直接作用及其長期影響尚待進一步研究。

9 小 結

盡管肺作為百草枯中毒急性期最重要的靶器官，現有研究提示百草枯所致的肺結構和功能損傷均可逆轉，但相關機制尚未闡明。而百草枯對腎臟、肝臟、心臟、中樞神經系統等肺外器官及系統慢性損傷的相關隨訪研究仍非常有限，且百草枯中毒后存活患者的生存時間及生存質量是否受到影響也均有待研究證實，為加強對百草枯作用機制的認識，改進臨床治療決策及預后判斷，有必要加強對百草枯中毒存活患者肺和肺外器官及系統功能的長期隨訪。