新冠病毒對神經系統影響的研究進展

劉 軍 邱 俊 盧文朋

1 山東省濟寧市第一人民醫院神經外科 272000； 2 濟寧醫學院臨床醫學院

冠狀病毒是主要針對人類呼吸系統的病毒之一，但也具有神經入侵能力，可以從呼吸道傳播到中樞神經系統。之前的冠狀病毒流行或大流行包括2002年的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(MERS)。最近的冠狀病毒感染大流行是由SARS-CoV-2引起的冠狀病毒病(新冠肺炎，世界衛生組織于2020年2月11日命名為COVID-19)[1]。中國科學家對這種未知肺炎患者的臨床樣本進行了新一代測序，并將病毒RNA序列發表在公共數據庫上。

2020年3月4日，北京地壇醫院首次報告了1例由一種新型冠狀病毒攻擊中樞神經系統引起的病毒性腦炎病例。研究人員通過基因組測序證實了腦脊液中存在SARS-CoV-2。這說明COVID-19有可能造成神經系統損害。在對武漢市214例COVID-19住院患者的回顧性病例研究中，36.4%的COVID-19患者有神經系統癥狀[2]。SARS-CoV-2的神經侵襲可能部分解釋了為什么會有部分患者發生呼吸衰竭[3]。

1 SARS-CoV-2感染后神經系統損害的臨床癥狀和證據

最近來自中國和美國的一些病例描述了COVID-19患者的神經癥狀，包括頭暈、頭痛、嗅覺障礙、癲癇、缺血性或出血性卒中、腦病、肌肉骨骼障礙、精神狀態改變和格林—巴利綜合征(GBS)[4]。武漢相關研究表明頭痛和頭暈是報告最多的兩種中樞神經系統癥狀，分別為17%和13%。腦血管意外和癲癇等較嚴重的神經后遺癥發生率較低，分別為3%和0.5%[4]。惡心和嘔吐可能是消化系統或神經系統的癥狀，但如果這些癥狀與頭痛或高顱內壓相結合，則可能是中樞神經系統感染的癥狀。

研究發現COVID-19的病程經歷了兩個階段，即最初的潛伏期和后來的臨床癥狀期。最初的潛伏期為3～5d，在此期間，病毒試圖在肺的最外圍和最下部播種。由于它是一種RNA病毒，可能需要幾天的時間才能大量復制并造成器官損害[5]。在這一階段早期感染而沒有發燒和咳嗽的一個實驗室跡象是出現淋巴細胞減少癥。一旦臨床癥狀出現，患者可能會先從神經系統癥狀開始。當出現神經癥狀時，應常規檢查全血細胞計數和淋巴細胞計數。黏膜富含血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體，病毒通過眼睛、鼻子和嘴巴進入宿主[6]。ACE2受體在中樞神經系統中主要分布在丘腦核、小腦和下橄欖核。這些受體在大腦中的位置可能與冠狀病毒腦炎有關。一些醫療工作者被感染，因為他們沒有戴眼罩或護目鏡、醫用手套，而且在流行早期只戴了外科口罩。

1.1 嗅覺缺失或嗅覺障礙 動物模型表明，冠狀病毒可能通過嗅神經或(和)嗅球進入大腦，導致神經元損傷或死亡[7]。美國的一項研究證實了嗅覺喪失，對1 480名有流感樣癥狀并擔心有潛在的COVID-19患者進行了調查，發現有102名患者病毒檢測呈陽性，1 378名患者檢測為陰性。他們得出結論，COVID-19感染導致嗅覺或味覺喪失的可能性是其他感染原因的10倍[8]。在意大利一家醫院，與COVID-19患者一起住院的59名患者中，33.9%的人報告有嗅覺或味覺障礙，18.6%的人報告兩者都有[9]。然而，在武漢住院的重度或非重度COVID-19癥狀的患者中，只有5.1%和5.6%的患者有嗅覺或味覺障礙，這些損害在輕度患者中比重度患者更常見(6%～7%比3.0%)[4]。與COVID-19有關的嗅覺障礙通常會在幾周內消失。如果發燒和咳嗽的典型癥狀確實先于嗅覺喪失，即使只是針對特定人群，這也為更迅速地隔離疑似病例和控制大流行開辟了可能。

1.2 腦血管病 在一項研究中，221名COVID-19患者中的13名有影像學證實的腦血管病證據[10]。大多數患者都有小動脈和大動脈的缺血性梗死。在一項對214例COVID-19的研究中，5例為缺血性卒中，1例為顱內出血[4]。紐約最近的一份報告顯示，在3月4日—5月2日的8周內，所有COVID-19住院患者中缺血性卒中的發病率為1.8%；COVID-19合并缺血性卒中患者的住院死亡率(32%～63.6%)高于非缺血性卒中患者COVID-19的住院死亡率(9.3%～14%)，提示COVID-19缺血性卒中患者的病情嚴重程度要高得多。由于COVID-19感染與伴隨凝血障礙的強烈炎癥反應有關，D-二聚體水平升高和抗磷脂抗體的頻繁存在，這可能解釋了這些疾病中血栓的高患病率[11]。Connor等報告了16例危重患者的凝血參數，描述了SARS-Cov-2易誘發的血栓炎癥性質。他們發現纖維蛋白原(94%)、血小板(62%)和D-二聚體(100%)水平增加，白細胞介素-6(IL-6)(100%)也增加。他們提出了炎癥和隨后的凝血病之間的關系，分別通過IL-6和纖維蛋白原[12]。

1.3 癲癇或腦病 武漢的研究中，有14.8%的患者意識減退，1例癲癇發作[4]。Moriguchi等報道了1例24歲男性患者，在急診室就診時出現頭痛、頸部僵硬、癲癇發作和意識喪失。患者頭顱MRI顯示右內側顳葉、海馬及右腦室內角壁呈高信號。該患者的鼻拭子和腦脊液經PCR檢測均為SARS-Cov-2陽性，其在ICU接受支持治療后，有了顯著的改善。據指出，其出現了逆行性健忘癥，不記得與COVID-19大流行有關的事件[13]。

1.4 周圍神經系統 SARS-Cov-2與SARS-Cov-1相似，可對腦神經、周圍神經和肌肉造成嚴重損傷。面部無力，呼吸困難，無法站立或行走，或難以擺脫呼吸機，可能部分是由于COVID-19引發的GBS。有研究者報道的一位COVID-19患者，出現了嚴重的面部無力和感覺性共濟失調。他的頭顱MRI顯示有面部神經增強的證據。他對靜脈注射免疫球蛋白治療的反應也很好，并在1周內好轉[14]。在一項觀察性研究中，ICU中的COVID-19患者有多種原因導致嗜睡、肌肉萎縮和虛弱，他們的肌肉癥狀超出了重癥監護環境中的預期，在嚴重COVID-19患者中19.3%有明顯肌肉損傷的證據[4]。

2 神經系統癥狀的可能機制

COVID-19的神經功能障礙可能有多種病理生理基礎。一些似乎是病毒直接侵入神經系統組織的結果，另一些是病毒感染后自身免疫過程的結果，還有一些是相關危重疾病引起的代謝和全身并發癥的結果。SARS-Cov-2與ACE2的結合是COVID-19臨床表現病理生理過程中的關鍵步驟。較高的血管緊張素Ⅱ水平與血管收縮、腎功能衰竭、心臟病、細胞凋亡和加速衰老和促進大腦退化的氧化過程有關。ACE2缺乏可減輕SARS-Cov-2感染的影響[15]。因此，ACE2實際上可以作為治療藥物對抗SARS-Cov-2的靶點。SARS-Cov-2與呼吸道上皮細胞和血管上皮細胞結合ACE2后，觸發細胞因子風暴的形成，白細胞介素-1(IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)水平顯著增高。這些細胞因子水平過高會增加血管通透性、水腫和廣泛的炎癥，從而對多個器官造成損害。細胞因子風暴也會觸發高凝狀態的級聯反應，導致大大小小的血液凝塊，導致肺栓塞(PE)和血管造影研究中看到的大血管卒中[16]。SARS-Cov-2直接進入大腦可能導致脫髓鞘或神經退行性變[17]。

2.1 嗅覺缺失或嗅覺障礙 ACE2在嗅上皮細胞、鼻咽和口腔黏膜中高密度存在[18]。SARS-Cov-2通過與口腔黏膜ACE2結合，抑制介導嗅覺和味覺的感覺受體細胞的功能。SARS-Cov-1從鼻黏膜到大腦的逆行轉運已經被描述[19]。因此，可以想象，SARS-Cov-2也可以穿過篩板并與嗅球中的神經元結合，從而通過中樞機制降低嗅覺感受。武漢的研究發現，只有5%的患者患有嗅覺和味覺障礙[4]。這與歐洲三項針對COVID-19患者的嗅覺和/或味覺障礙的研究中報告的33.9%到88.0%的頻率形成對比[20]。亞洲和歐洲的COVID-19患者群體在嗅覺和味覺方面存在顯著差異，可以用ACE2多態性來解釋。初步研究表明，東亞人群可能具有不同的ACE2等位基因頻率[21]，并且一些ACE2變體可能降低了與SARS-Cov-1結合的能力。

2.2 腦血管病 高血壓、糖尿病前期和肥胖是COVID-19患者發生心腦血管事件的主要危險因素。有時缺血性卒中可能與深靜脈血栓形成同時發生在患者身上。這些患者的高凝狀態反過來歸因于C反應蛋白、鐵蛋白、IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和D-二聚體等炎癥標志物水平較高[22]。雖然已報道的大多數COVID-19患者的卒中是由于缺血性事件，但也有少數病例報告有顱內出血[17]。SARS-Cov-2如何導致顱內出血的確切機制仍不清楚。一種可能性是，通過結合和下調ACE2，SARS-Cov-2減緩了血管緊張素Ⅱ向血管緊張素(1-7)的轉化[23]。較高的血管緊張素Ⅱ水平與血管收縮和外周血管阻力有關。與抑制ACE2相關的血管收縮可能導致腦血管破裂。另一種可能性與ACE基因多態性和顱內出血風險增加有關，特別是在亞洲人群中[24]。

2.3 癲癇或腦病 對有限的COVID-19文獻的分析認為，SARS-Cov-2比直接病毒性腦病更容易引發免疫介導性腦病[17]。SARS-Cov-2激活細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α會導致血腦屏障的損傷[17]。隨著血腦屏障損傷的增加，細胞因子滲透到腦實質，特別是在血腦屏障較弱的顳葉。強烈的炎癥反應和血液物質進入大腦會導致癲癇發作和腦病[17]。對神經元的直接病毒感染導致癲癇發作也是可能的。隨著血液內容物滲入大腦，病毒顆粒可以直接進入并損害神經元。然而，除2例腦膜炎/腦炎患者CSF中SARS-Cov-2 PCR陽性的病例報道外[13,25]，所有檢測腦脊液的研究均未能通過PCR檢測出SARS-Cov-2。在大多數報道的COVID-19腦病患者研究中未能發現SARS-Cov-2的蹤跡，可能是因為腦脊液中缺乏針對這種病毒的最佳檢測技術，或者更有可能的是，腦脊液/腦中大量病毒的作用較小[26]。

2.4 周圍神經系統 由SARS-Cov-2激活的細胞因子也可以觸發神經和肌肉內外的血管炎，無論是否有分子模擬[27]。COVID-19患者嚴重肌肉無力的時間進程提示可能與血管炎或肌炎有關[28]。

3 中樞神經系統癥狀的治療策略

目前還沒有抗病毒藥物臨床有效的報告。SARS-CoV-2感染期間一旦出現中樞神經系統癥狀，包括頭痛、意識障礙、感覺異常和其他病理體征，應積極進行抗病毒治療和對癥支持治療，以穩定內環境，維持生命體征。應特別注意使用甘露醇、速尿等脫水劑降低顱內壓。最近的一項研究還提出，SARS-CoV-2的中樞神經系統感染是患者急性呼吸衰竭的部分原因[29]。因此，預防和治療中樞神經系統感染對減輕COVID-19的呼吸道癥狀和改善預后具有重要意義。

在研究抗病毒和免疫治療的同時，血液稀釋劑在COVID-19預防和治療血栓方面的作用還需要評估。除呼吸機和血液稀釋劑外，還需要考慮使用連續抽吸和血塊回收裝置(在歐洲獲得批準，在美國獲得批準)或周期性抽吸設備(在歐洲獲得批準)來緊急處理危及生命的凝塊，包括肺動脈栓塞(PE)和大血管卒中。

4 總結

世界各國正處于COVID-19大流行軌跡的不同階段，甚至同一國家的不同城市似乎也處于COVID-19大流行軌跡的不同階段。筆者的目的是向治療COVID-19疑似病例的醫生通報這種新型病毒感染可能引起的神經系統癥狀和可能的神經系統并發癥的最新情況。雖然SARS-CoV-2的呼吸系統癥狀得到了很好的識別，隨后制定了相應的方案來篩查和管理這些癥狀，但其范圍仍有待擴大，以涵蓋該疾病的神經癥狀。第一，所有患者，特別是重癥患者，必須監測神經癥狀的進展(包括凝血參數)，因為這可能表明他們的病情惡化。第二，新發局灶性神經病患者，無論是否有鼻炎癥狀，都應進行復查，并懷疑SARS-CoV-2感染。這將有助于早期發現疾病，從而預防惡化或傳播。為了充分了解SARS-CoV-2對神經系統的影響，必須收集感染該病患者的所有神經癥狀的資料，以便進一步分析神經系統的表現。SARS-CoV-2病毒的一個尚未被完全理解的方面是其可能對人體不同系統造成的長期后遺癥。因此，對恢復的SARS-CoV-2患者的詳細記錄和長期隨訪將有助于對這一領域得出結論。