脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤治療決策系統(tǒng)的研究進展*

鐘遠(yuǎn)鳴，趙慶瑞 綜述，葉偉權(quán)，邱 偉 審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧 530001)

脊柱是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，僅次于肺和肝，它影響著約70%的晚期癌癥患者[1-3]。在對晚期癌癥患者尸檢的研究中，乳腺癌和前列腺癌被發(fā)現(xiàn)是主要的原發(fā)類型，其發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移概率高達(dá)70%～90%[4-5]。疼痛往往是脊柱轉(zhuǎn)移患者最先出現(xiàn)的臨床癥狀，夜間尤為明顯。隨著病情的進展，約有10%～20%患者會因為脊髓或馬尾神經(jīng)受壓而出現(xiàn)更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如頑固性疼痛、感覺異常、性功能障礙、大小便失禁、癱瘓等，進而導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[6-8]。脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療目標(biāo)主要是控制腫瘤進展，保持脊柱穩(wěn)定性，保護神經(jīng)功能，減輕疼痛，從而改善生活質(zhì)量，并最終延長患者生存期[9-10]。為了給脊柱轉(zhuǎn)移患者提供適當(dāng)?shù)闹委熯x擇，已經(jīng)有多種決策系統(tǒng)在文獻中被提出，例如Tokuhashi、Tomita評分系統(tǒng)等。隨著諸如立體定向放射外科(stereotactic radio surgery，SRS)、微創(chuàng)外科手術(shù)技術(shù)(stereotactic radio surgery，MIS)及生物治療等方法的不斷發(fā)展，有關(guān)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床治療方案選擇已經(jīng)發(fā)生了改變。本篇綜述主要介紹脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤治療決策系統(tǒng)的發(fā)展歷史及研究進展，分析其優(yōu)缺點并對新型決策系統(tǒng)的制訂提出建議。

1 脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤的預(yù)后評分系統(tǒng)

當(dāng)為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨笗r，準(zhǔn)確地預(yù)計患者剩余生存時間有著重要的意義。許多學(xué)者通過研究提出了一些評分系統(tǒng)，如Tokuhashi、Bauer、Tomita、Van der Linden評分等。盡管每個系統(tǒng)包含的預(yù)后評價因素各不相同，但大多數(shù)系統(tǒng)都包含了原發(fā)腫瘤組織學(xué)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況，這兩個因素也被認(rèn)為是與腫瘤預(yù)后最具相關(guān)性的[11-12]。

1.1 經(jīng)典預(yù)后評分系統(tǒng)

TOKUHASHI等于1990年將卡式功能評分(KPS)、脊髓外骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、椎體轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、重要臟器轉(zhuǎn)移情況、腫瘤原發(fā)灶部位及脊髓麻痹程度納為評價因素提出了一種對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進行術(shù)前評估的預(yù)后評分系統(tǒng)。隨后Bauer、Tomita、Van der Linden評分也相繼被提出并被臨床醫(yī)師應(yīng)用。這些經(jīng)典預(yù)后評分系統(tǒng)常用來評估脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)計生存時間及生存率，對治療具有一定意義。但近期越來越多的研究報告發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典預(yù)后評分系統(tǒng)評估患者預(yù)后的準(zhǔn)確性在逐漸降低，特別是對預(yù)后較差的原發(fā)癌，如肺癌[13-15]。其中的原因在于這些評分系統(tǒng)是在20世紀(jì)90年代設(shè)計的，而大多數(shù)抗癌藥物(如靶向療法)是從2005年開始使用[16-17]。經(jīng)典評分系統(tǒng)并未把前沿的治療方案納入考慮范疇，導(dǎo)致準(zhǔn)確性下降。因此，迫切需要新的預(yù)后評分系統(tǒng)。

1.2 不斷更新發(fā)展的現(xiàn)代預(yù)后評分系統(tǒng)

為了獲得更加準(zhǔn)確的預(yù)后評估，部分經(jīng)典預(yù)后評分系統(tǒng)進行了更新，新的預(yù)后評分系統(tǒng)也不斷被提出。有研究者發(fā)現(xiàn)一些實驗室檢查指標(biāo)，如血紅蛋白、清蛋白等，對患者的預(yù)后評估有著一定指導(dǎo)意義[18-21]。此外，在一些新系統(tǒng)中，患者之前接受的全身治療(如化療、免疫治療、激素治療等)也被建議作為影響預(yù)后的獨立因素[21-22]。

KATAGIRI等[22]首次將患者的既往化療情況納為預(yù)后影響因素，通過隨訪350例患者并對其進行Cox風(fēng)險分析，提出了Katagiri評分系統(tǒng)。2014年該系統(tǒng)進行了修訂，新增C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、清蛋白、血清鈣、血小板計數(shù)和總膽紅素6個實驗室指標(biāo)作為評價因素，并根據(jù)腫瘤原發(fā)灶生長速度進行了更準(zhǔn)確地分類[23]。

TOKUHASHI等[24]在2005年對之前提出的評分系統(tǒng)進行了修訂，新系統(tǒng)仍由之前的6個評價因素構(gòu)成，但增加了腫瘤原發(fā)灶這一因素的積分權(quán)重。2017年則再次修訂了之前的評分系統(tǒng)，剔除了椎體外骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量因素，并將腫瘤原發(fā)灶分級由6級改為5級[25]。

2007年，BARTELS等[26]通過對219例接受非手術(shù)治療患者的回顧性研究提出了一個新的預(yù)后評價系統(tǒng)，其主要由5個變量構(gòu)成：性別、原發(fā)灶、原發(fā)腫瘤是否有效治療、是否有頸椎轉(zhuǎn)移和KPS。2011年，BARTELS等[27]對原評分系統(tǒng)進行了修訂，并使其可以通過互聯(lián)網(wǎng)在線訪問，該系統(tǒng)被應(yīng)用于荷蘭的脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床治療指南[28]。

LEITHNER等[29]研究發(fā)現(xiàn)病理性骨折對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后影響較小，其通過對69例患者的8個預(yù)后因素進行評價，制訂了病理性骨折這一因素，提出了更簡單的改良Bauer評分。

RADES等[30-31]發(fā)現(xiàn)長程放射治療對脊柱轉(zhuǎn)移瘤局部控制效果更佳，其2008年在對1 852例接受放射治療的轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥患者進行多變量生存分析的基礎(chǔ)上，提出了一個新的評分系統(tǒng)用于評估患者6個月的生存率，為患者選擇更適合的放療方案。

2013年，BALAIN等[32]通過199例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的前瞻性研究數(shù)據(jù)比較了修訂的Tokuhashi，Tomita和修訂的Bauer評分3個系統(tǒng)預(yù)測生存率的能力，并基于這些系統(tǒng)中最有價值的評價因素，提出了OSRI系統(tǒng)。OSRI系統(tǒng)主要包括原發(fā)腫瘤病理學(xué)(primary tumor pathology，PTP)和患者一般情況(general condition，GC)兩個因素，通過公式OSRI=PTP+(2-GC)計算得分，簡單有效。

2014年，BOLLEN等[33]回顧性研究了1 043例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床特征數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計分析，選取了原發(fā)腫瘤臨床表現(xiàn)，內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移情況及患者KPS作為預(yù)后評估因素，提出了一個新的評分系統(tǒng)。2018年，CHOI等[34]對國際多中心1 469例患者進行了一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)相比Tokuhashi、Bauer、Tomita、Van der Linden、Rades系統(tǒng)，Bollen評分系統(tǒng)更具準(zhǔn)確性。

2015年，GHORI等[35]在修訂的Bauer評分的基礎(chǔ)上增加了清蛋白和患者完整的活動功能2個評價因素，提出了新英格蘭脊柱轉(zhuǎn)移評分(New England spinal metastasis score，NESMS)，該評分系統(tǒng)重視患者的基本健康狀況，對外科醫(yī)生的手術(shù)決策具有重要意義。

2016年，LEI等[16]回顧性研究了206例行脊髓減壓和脊柱穩(wěn)定手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥(metastatic spinal cord compression，MSCC)患者，通過分析其不同特征(如年齡、原發(fā)腫瘤生長速度、椎體轉(zhuǎn)移數(shù)量等)對術(shù)后生存時間的影響，選取患者是否具有行走能力及是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等5個評價因素，建立了一個新的評分系統(tǒng)，以幫助外科醫(yī)生判斷是否適合手術(shù)治療。

2016年，骨骼腫瘤研究小組(skeletal oncology research group，SORG)通過對649例患者的回顧性研究，提出了SORG經(jīng)典算法、列線圖和增強算法。在該研究中，SORG列線圖被認(rèn)為是最直觀的，已經(jīng)有學(xué)者進行了外部驗證，發(fā)現(xiàn)其能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者3個月和12個月的存活率，并幫助臨床醫(yī)生制訂手術(shù)策略[36]。2019年，SORG使用機器學(xué)習(xí)算法開發(fā)了一種新的脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤預(yù)后模型，為預(yù)后評估增加了部分實驗室檢查評價標(biāo)準(zhǔn)，進一步完善了SORG生存預(yù)測工具，在對該模型后續(xù)進行的外部驗證中發(fā)現(xiàn)，其對患者3個月的生存率預(yù)測準(zhǔn)確率更高[37-39]。

1.3 小結(jié)

與經(jīng)典預(yù)后評分系統(tǒng)相比，現(xiàn)代預(yù)后評分系統(tǒng)具有以下優(yōu)點。首先，這些評分是在2005以后開發(fā)的，因此，它們的設(shè)計者大都考慮了2005年開始逐漸廣泛使用的抗癌藥物對腫瘤患者生存期的影響。其次，現(xiàn)代預(yù)后評分系統(tǒng)納入的研究對象更多，可以帶來更好的統(tǒng)計能力。最后，現(xiàn)代預(yù)后評分系統(tǒng)相對方便記憶和實踐應(yīng)用。如OSRI是兩個項目的簡單加法，即OSRI = PTP+(2-GC)；Bartels系統(tǒng)可以通過網(wǎng)絡(luò)訪問線上計算患者的預(yù)后生存期。

新提出或修訂的現(xiàn)代預(yù)后評分系統(tǒng)提升了脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后評估的準(zhǔn)確性，但仍存在一定不足。預(yù)期壽命僅僅是影響治療選擇的一個重要因素，并不能直接為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者制訂最優(yōu)的治療方案。還應(yīng)考慮患者的癥狀，如病理性骨折和脊柱不穩(wěn)定導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損或疼痛等因素，最終的治療方案應(yīng)由腫瘤科、放射科和脊柱外科醫(yī)師多學(xué)科合作共同做出。與此同時，個人的治療意愿也需要被尊重。

2 基于治療原則的決策系統(tǒng)

為了彌補這類積分形式的預(yù)后評分系統(tǒng)無法直接指導(dǎo)具體治療方案的缺陷，一些學(xué)者提出了基于腫瘤治療原則的決策系統(tǒng)。這類系統(tǒng)基于快速發(fā)展的治療方式(包括生物治療、放射外科和微創(chuàng)手術(shù)等)的整合，在考慮患者預(yù)期生存率的同時根據(jù)患者各方面的不同情況給出治療建議。

2.1 NOMS決策系統(tǒng)

BILSKY等[40]在2006年首次提出了NOMS系統(tǒng)，該系統(tǒng)是在大量文獻和專家共識的指導(dǎo)下，采用循證醫(yī)學(xué)方法開發(fā)的。NOMS決策系統(tǒng)包括了神經(jīng)病學(xué)、腫瘤學(xué)、機械穩(wěn)定性和全身系統(tǒng)性情況4個因素，是一種整合了包括SRS和MIS等在內(nèi)的新型多模式療法[41]。在NOMS決策系統(tǒng)中，對于高級硬膜外脊髓壓迫或脊柱不穩(wěn)定的放射抗性腫瘤患者，如果系統(tǒng)性評估可以耐受手術(shù)，建議手術(shù)治療。對于放射敏感性腫瘤患者，無論脊髓壓迫程度如何，都可行體外放射治療。對于無明顯脊髓壓迫的放射抗性腫瘤患者，建議行SRS治療控制腫瘤發(fā)展，若存在壓迫，則可行“分離手術(shù)”后行SRS治療。

2.2 LMNOP決策系統(tǒng)

PATON等[42]2011年引入了LMNOP決策系統(tǒng)，其在NOMS決策系統(tǒng)基礎(chǔ)上增加了2個新的考慮因素：(1)腫瘤侵犯的脊柱水平及椎體范圍[前柱和(或)后柱]；(2)患者對先前治療(放療、化療等)的反應(yīng)。該系統(tǒng)更全面地考慮了脊柱受累的程度及患者之前所接受系統(tǒng)性治療的效果，使NOMS決策的系統(tǒng)性評價部分更加明確。

2.3 MNOP決策系統(tǒng)

NOMS和LMNOP決策系統(tǒng)雖然考慮了影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者治療方案的各個因素，但忽略了全身系統(tǒng)治療的重要性。2017年，SPRATT等[43]創(chuàng)建了MNOP決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)把評估脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的一般情況、全身疾病負(fù)荷和全身治療方案有效性放在首位，然后評估其機械穩(wěn)定性、神經(jīng)功能狀態(tài)、腫瘤病學(xué)，從而為患者制訂最佳的治療方案。

2.4 MOSS決策系統(tǒng)

2018年MARCO等提出了MOSS決策系統(tǒng)，該系統(tǒng)與NOMS決策系統(tǒng)評價原則相似，全身疾病情況和個人治療意愿被認(rèn)為是評估轉(zhuǎn)移瘤及指導(dǎo)治療方案的首要因素。MARCO等偏向于使用放療、化療或靶向治療等無創(chuàng)干預(yù)手段，沒有重視外科手術(shù)。事實上，椎體成形術(shù)及其他微創(chuàng)術(shù)式既可以改善患者的疼痛及功能障礙，又不會影響后續(xù)的放療及化療[44-46]。

3 總結(jié)與展望

本篇綜述討論了脊柱轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后評分系統(tǒng)和基于治療原則的決策系統(tǒng)。其中預(yù)后評分系統(tǒng)為選擇治療方案提供了一定的依據(jù)，但僅依靠預(yù)期生存時間并不能直接進行臨床決策。同時，該類系統(tǒng)是相對靜態(tài)的，它們包含了原發(fā)腫瘤類型、腫瘤擴散程度等評價因素，但這些因素僅能反映當(dāng)前階段對腫瘤的認(rèn)識，隨著日后醫(yī)療水平和治療技術(shù)發(fā)展仍可能需要更新才能保證其預(yù)后評價的效能。

基于治療原則的決策系統(tǒng)是動態(tài)的，是一種治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的臨床思路，醫(yī)師通過評估神經(jīng)病學(xué)、腫瘤學(xué)、機械穩(wěn)定性和全身系統(tǒng)性情況4個方面為患者制訂最適合的治療方案。該類系統(tǒng)沒有固定的得分限制，能夠納入不斷發(fā)展的治療手段，為醫(yī)師臨床決策提供良好的指導(dǎo)。

癌癥生物學(xué)和治療模式的進步使脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤決策系統(tǒng)的發(fā)展成為必要。筆者認(rèn)為建立新型的決策系統(tǒng)應(yīng)考慮使用多中心或跨國數(shù)據(jù)庫，總結(jié)更新腫瘤組織學(xué)數(shù)據(jù)，將預(yù)后評分系統(tǒng)與基于治療原則的決策系統(tǒng)相結(jié)合。

綜上所述，脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的治療決策是復(fù)雜的，并不能僅依靠預(yù)后評分，NOMS及其他基于治療原則的決策系統(tǒng)也是不錯的選擇。多學(xué)科醫(yī)師共同協(xié)作、多種治療手段綜合應(yīng)用是脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)展趨勢，個性化治療方案才能為患者帶來最大的收益。