OSAHS對兒童心理行為發育影響的研究進展*

海 洋，魏 萍 綜述，寇 巍，姚紅兵 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院耳鼻咽喉頭頸外科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400016)

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種由上呼吸道不完全阻塞引起的氣道低通氣量甚至呼吸暫停的兒童最常見睡眠呼吸障礙疾病。很多OSAHS患兒不僅體格和智力發育較同齡正常兒童緩慢，其心理行為發育也存在明顯異常。目前已有較多文獻研究OSAHS對兒童體格和智力發育的影響，但少有學者歸納總結OSAHS患兒的心理及行為問題。本文結合參考文獻，從OSAHS對兒童心理行為發育造成的影響、產生影響的病理機制及早期治療的效果這3個方面進行歸納總結。

1 OSAHS對兒童心理行為發育的影響

既往臨床診療中，許多有OSAHS的兒童同時表現出異常的日間行為，如多動癥、病態害羞、社交退縮、攻擊性和反叛行為，提示心理行為異常可能在患有OSAHS的兒童中非常常見。筆者通過閱讀大量文獻后發現，OSAHS導致的典型心理行為異常主要包括注意力缺陷與多動障礙、孤獨癥譜系障礙、焦慮抑郁等，下文將一一闡述。

1.1 OSAHS與注意力缺陷及多動障礙

注意力缺陷與多動障礙是兒童最常見的行為發育障礙之一，是以與年齡水平不相稱的注意力缺陷、行為多動和情緒沖動為主要表現的疾病。

有研究發現OSAHS對患兒注意力造成了明顯影響：OSAHS患兒注意力測試失誤分數較對照組明顯增高，且隨OSAHS病情越重，失誤分數越高[1]。另有學者通過比較OSAHS+多動障礙組與單純OSAHS組特異性生活質量調查(OSA-18)量表里5個領域的評分，發現OSAHS+多動障礙組睡眠障礙情況比單純OSAHS組更嚴重[2]，提示OSAHS與多動障礙可能為相互促進的關系，更有學者建議懷疑患有多動障礙的患兒早期進行OSAHS篩查[3]。

1.2 OSAHS與孤獨癥譜系障礙

孤獨癥譜系障礙患兒具有自我封閉的行為，常出現刻板與固執的表現傾向，其認知、語言、運動、社交等能力發展也存在不同程度的障礙。有學者對孤獨癥譜系障礙患兒及正常兒童進行兒童睡眠問卷調查，發現患有孤獨癥譜系障礙的兒童比正常兒童有更明顯的睡眠問題[4]。此外，馬燕等[5]研究顯示孤獨癥譜系障礙患兒Ⅰ期睡眠時間增加、非快動眼睡眠時間減少、慢波睡眠減少、夜間覺醒多及睡眠效率低的檢出率均明顯高于對照組。BANGERTER等[6]研究進一步發現，睡眠覺醒次數及睡眠效率與孤獨癥譜系障礙患兒的癥狀得分明顯相關，這些研究結果提示睡眠異常為孤獨癥譜系障礙的危險因素。同樣，懷疑孤獨癥譜系障礙的患兒也建議早期進行OSAHS篩查[7]。

1.3 OSAHS與焦慮抑郁

焦慮、抑郁是睡眠障礙兒童中較為常見的心理現象。有研究通過對OSAHS患者進行焦慮、抑郁量表評定，發現OSAHS組得分高于對照組，且重度 OSAHS 患者的焦慮抑郁得分較輕、中度OSAHS 患者更高[8]，提示隨著病情加重，患者焦慮、抑郁癥狀加重。韓冰等[9]進一步的研究顯示，OSAHS患者焦慮、抑郁得分與呼吸暫停低通氣指數、微覺醒指數、血氧飽和度<90%的時間占睡眠總時間比值呈正相關，提示患兒焦慮、抑郁得分與夜間慢性缺氧、睡眠片段化及睡眠結構紊亂密切相關。

1.4 OSAHS與其他心理行為發育

有學者對患有OSAHS的兒童和正常兒童進行行為功能評估，結果顯示OSAHS患兒活動能力測評得分、交往能力得分、學習能力得分均低于正常兒童[10]，提示OSAHS可以影響兒童多個方面心理行為發育,應當予以重視并及時進行干預。

2 OSAHS對兒童心理行為影響的病理機制分析

目前，關于OSAHS對兒童心理行為發育影響的機制尚未完全明了，大部分研究認為與睡眠時缺氧、睡眠結構紊亂及炎性反應等有關。

2.1 缺氧

現有研究表明，夜間睡眠時缺氧是OSAHS患兒心理行為發育障礙的重要原因之一。OSAHS導致的低氧血癥、高碳酸血癥會誘發化學和結構中樞神經系統細胞損傷，進而導致大腦皮層前額葉區域功能障礙，明顯影響認知及行為能力，造成白天行為異常。

多巴胺和去甲腎上腺素作為神經遞質調控著中樞神經系統的多種生理功能，而多巴胺羥化酶能催化多巴胺轉化為去甲腎上腺素，并保持二者平衡以維持機體的正常生理功能。有研究表明缺氧會導致多巴胺羥化酶活性降低，引起多巴胺與去甲腎上腺素比例失衡，進而對患者的心理和行為產生影響，造成多動及其他行為障礙[11]。

同時，缺氧導致的單胺類神經遞質5-羥色胺合成、攝取和釋放紊亂也是心理行為發育異常的原因之一。5-羥色胺是腦內存在的一種重要的神經遞質，對情緒活動、記憶的調節及腦功能的維持有重要作用。趙雅寧等[12]動物實驗顯示，睡眠呼吸暫停造成的反復缺氧后復氧，可引起神經細胞能量代謝障礙、氧自由基損傷，影響5-羥色胺的合成、攝取和釋放，導致腦實質神經細胞內5-羥色胺異常。同時還發現，伴有焦慮的OSAHS患兒血漿5-羥色胺水平高于健康兒童及不伴焦慮的OSAHS患兒，且OSAHS患兒的焦慮程度與5-羥色胺水平呈正相關，提示OSAHS可通過引起5-羥色胺水平增高進而導致患兒出現焦慮情緒障礙[13]。

2.2 睡眠結構紊亂

睡眠結構紊亂可對大腦功能造成影響。人的睡眠一般包括快動眼睡眠和非快動眼睡眠兩個時相。其中快動眼睡眠期與兒童神經系統的成熟密切相關。該期有利于建立突觸聯系，促進學習記憶活動。有研究表明，在OSAHS患者睡眠周期中，快動眼睡眠期最具有特殊性：OSAHS兒童睡眠結構以明顯的快動眼睡眠剝奪、淺睡眠增多、深睡眠減少為主要特點，重度OSAHS患者的快動眼睡眠和深睡眠甚至可以缺失，導致睡眠片斷化明顯，最終在臨床上表現為白天嗜睡、記憶力下降、注意力不集中等癥狀[14]。

張豐珍[15]針對重度OSAHS患兒的睡眠分期進行研究顯示，隨著疾病程度增加，重度OSAHS 患兒快動眼睡眠期比例明顯減少；呼吸暫停低通氣指數與非快動眼睡眠期和快動眼睡眠期的血氧飽和度下降指數呈正相關，且快動眼睡眠期血氧飽和度下降指數明顯高于非快動眼睡眠，提示患兒快動眼睡眠期減少、快動眼睡眠期氧飽和度的明顯下降對病情有較大影響。

2.3 炎性反應

OSAHS的本質是一種慢性炎癥過程，炎性因子是影響OSAHS患兒認知行為障礙因素中不可忽略的一環。微RNA(miRNA，miR)是一類由20～24個核苷酸組成的內源性非編碼單鏈RNA，其中的miR-181b過表達可調節血管壁損傷信號通路進而降低炎性反應的程度。有研究發現，在缺血缺氧性腦損傷的發生機制中，存在miRNA 表達異常的現象[16]，推測miRNA可作為標記物評估 OSAHS 的腦損傷程度。而宣妙燕等[17]通過進一步研究發現，兒童OSAHS病情嚴重程度不僅與血清中miR-181b水平呈正相關，其神經元特異性烯醇化酶、S100β蛋白水平也均與血清 miR-181b 水平呈明顯正相關，而神經元特異性烯醇化酶、S100β蛋白是目前公認的腦損傷外周血標記物，這都提示炎性反應可能是OSAHS患兒大腦發育、認知行為障礙的原因之一。

3 早期治療對OSAHS患兒心理行為發育異常的積極作用

OSAHS患兒的心理行為發育異常通常不如其生長發育落后更容易引起家長關注。有研究顯示，學齡前兒童雖然有睡眠障礙的表現，但神經認知的障礙并不突出，7～12歲的兒童才開始表現出神經認知能力的下降[18-19]。BLECHNER等[20]就上述研究進行論證后指出：兒童早期是OSAHS治療的一個特別重要的時期，否則OSAHS患兒后續可出現神經認知功能障礙。因此，早期診治OSAHS對防治兒童神經認知功能障礙具有重要臨床意義。

兒童OSAHS患者上氣道阻塞的主要原因多為腺樣體和(或)扁桃體肥大[21]，針對存在腺樣體肥大的OSAHS患兒，鼻用糖皮質激素聯合白三烯受體拮抗劑是其治療的主要藥物[22]。國外一項雙盲對照試驗表明，經過白三烯受體拮抗劑治療16周后，OSAHS患兒的呼吸暫停低通氣指數較治療前明顯下降[23]。而安迪[24]深入研究發現，經上述藥物治療1個月后，OSAHS患兒睡眠問題、身體不適、情緒問題和日間問題評分均明顯降低。但目前臨床上藥物治療一般僅用于輕、中度的存在腺樣體肥大的OSAHS患兒，針對重度患者，其療效有限。

相較于藥物治療，腺樣體和(或)扁桃體切除術對OSAHS患兒療效更加明顯，有研究表明，手術治療OSAHS的有效率可達到95.3%[25]。另有學者發現， OSAHS患兒術后的注意力缺陷和多動癥狀分數中位數會較手術前明顯降低，同時，其記憶力、執行力也得到提升，為患兒學習、生活帶來益處[26-27]。

而對于無法進行手術的中、重度OSAHS患兒，持續氣道正壓通氣系統無創通氣是其較好的治療方式[28]，其原理是通過向患者呼吸道輸送一定的正壓空氣，從而消除阻塞，保持呼吸道通暢。ZHANG等[29]研究發現，經過持續氣道正壓通氣系統治療后，OSAHS患者睡眠結構得到明顯改善，其淺睡期比例減少，快動眼睡眠比例明顯增加。此外，應用持續氣道正壓通氣系統后，非快動眼睡眠和快動眼睡眠期腦電圖波動也明顯降低，提示持續氣道正壓通氣系統治療可提高OSAHS患者夜間睡眠質量，有益于其日間行為得到改善。

4 總 結

近年來，OSAHS的發病率呈逐年上升趨勢，也因其對兒童體格生長、認知能力、心理行為發育的危害，受到越來越多醫生、研究學者和家長的關注。大量研究已發現OSAHS患兒不僅體格生長、認知能力、學習能力方面較正常兒童落后，其心理行為發育也受到影響，具體表現為注意力缺陷與多動障礙、孤獨癥譜系障礙、焦慮抑郁、攻擊性行為等。目前，基礎研究普遍認為缺氧、睡眠結構紊亂、炎癥是OSAHS引起兒童一系列心理行為發育異常的主要原因。

鑒于OSAHS可造成兒童心理行為發育的異常，在臨床工作中耳鼻咽喉科醫師及兒科醫師應提高對OSAHS患兒心理行為健康的重視程度，對心理行為問題應盡量做到早識別、早診斷、早干預和早治愈，從而全面促進兒童身心健康發展。