抗病毒治療促進(jìn)失代償期乙型肝炎肝硬化再代償研究進(jìn)展

黃惠婭

（都安縣人民醫(yī)院，廣西 河池，530700）

慢性乙型肝炎（CHB）是當(dāng)前臨床中一種常見(jiàn)型傳染類疾病，當(dāng)其發(fā)展成肝硬化后，便有可能出現(xiàn)肝功能失代償，并且還易誘發(fā)肝細(xì)胞癌（HCC），特別是乙型肝炎病毒（HBV）快速?gòu)?fù)制者，上述情況更為突出。一般情況下，失代償會(huì)有諸如肝性腦病、腹水及黃疸等表現(xiàn)。有報(bào)道[1]指出，沒(méi)有接受治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，其生存率僅13～36%（5 年）。另有研究[2]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)施抗病毒治療，能夠?qū)ζ涓闻K功能進(jìn)行有效改善，減少門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，防止肝移植，與“代償期肝硬化”相似，認(rèn)為是失代償肝硬化的“再代償”。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年）》指出[3]，伴隨抗病毒藥物的不斷推新，許多失代償期乙型肝炎肝硬化患者給予抗病毒治療后，能夠向代償期肝硬化逆轉(zhuǎn)，突出表現(xiàn)為白蛋白水平升高，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥（肝性腦病、腹水等）出現(xiàn)，凝血酶原時(shí)間明顯縮短等，并且在無(wú)需肝移植的情況下，同樣能夠長(zhǎng)時(shí)間存活，此情況即為“肝硬化再代償期”。本文就失代償期乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治療后的再代償研究情況探討如下。

1.部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療后能夠?qū)崿F(xiàn)肝硬化再代償

有報(bào)道[4]以失代償期乙型肝炎肝硬化患者為研究對(duì)象，分別采用阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）治療，對(duì)比其療效及安全性；通過(guò)開(kāi)展為期2 年的隨訪，結(jié)果得知，ETV 組基線存在肝性腦病患者的臨床改善占比為76.5%，ADV 組為42.8%，此外，ETV 組基線存在腹水患者出現(xiàn)腹水逆轉(zhuǎn)率為40.7%，而ADV 組為36.2%。有研究[5]圍繞失代償期乙型肝炎肝硬化（腹水）患者，連用富馬酸替諾福韋酯（TDF）2 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)失代償逆轉(zhuǎn)占比為48.5%。從一項(xiàng)為HBV 相關(guān)失代償期肝硬化患者為對(duì)象，對(duì)其開(kāi)展為期10 年的隨訪觀察得知[6]，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（MVR）密切相關(guān)于拉米夫定（LAM）或ETV 的長(zhǎng)、短期無(wú)移植生存，即便是在失代償后，MVR 所具有的益處仍能夠維持8年之久；伴隨時(shí)間的不斷推移，MVR 患者的肝功能隨之改善。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期性給予抗病毒治療，能夠?qū)BV 復(fù)制進(jìn)行有效抑制，促進(jìn)肝硬化再代償；另外，通過(guò)將失代償期患者對(duì)肝移植相應(yīng)需求時(shí)間的延長(zhǎng)，甚至能夠達(dá)到防止肝移植的情況發(fā)生，最終促進(jìn)其無(wú)移植生存率的提高。所以，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》建議失代償期乙型肝炎肝硬化患者（HBsAg陽(yáng)性）給予抗病毒治療。

2.失代償期乙型肝炎肝硬化患者通過(guò)抗病毒治療后實(shí)現(xiàn)肝硬化再代償?shù)臋C(jī)制

2.1 改善肝臟功能

有學(xué)者[8]選取失代償性乙型肝炎肝硬化患者，分別采用ETV、LAM 與替比夫定（LdT）進(jìn)行長(zhǎng)期性治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)開(kāi)展為期2 年的治療后，患者的低白蛋白血癥得到改善，膠體滲透壓得到提高。從一項(xiàng)meta 分析中發(fā)現(xiàn)[9]，分別用ADV、ETV、LAM 對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行為期1 年的治療，結(jié)果得知，ADV Child-Pugh（CTP）評(píng)分下降≥2 分的占比為72.1%，ETV 為48.5%，LAM61.4%，較未治療組，LAM 組占比更高。需要指出的是，肝功能減退實(shí)為失代償期肝硬化的典型病理生理改變，通過(guò)給予抗病毒治療后，患者的血漿白蛋白水平能夠得到明顯提高，腹水發(fā)生率降低，肝臟功能得到明顯改善，最終實(shí)現(xiàn)肝硬化再代償。

2.2 降低門靜脈壓力

有研究[10]指出，門靜脈高壓實(shí)為失代償期肝硬化的另一常見(jiàn)型病理生理改變，同時(shí)還是誘發(fā)一些肝硬化并發(fā)癥的典型病理根基所在；此外，門靜脈高壓也是肝硬化自代償期向失代償期進(jìn)行轉(zhuǎn)變的促進(jìn)力，當(dāng)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的門靜脈高壓時(shí)，易引發(fā)反復(fù)性或者較難控制的失 代償期肝硬化并發(fā)癥，顯著降低患者的無(wú)移植生存率。有學(xué)者[11]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，失代償期乙型肝炎肝硬化患者通過(guò)實(shí)施抗病毒治療后，所實(shí)現(xiàn)的再代償，密切相關(guān)于門脈壓力的下降。有學(xué)者[12]圍繞門靜脈高壓癥患者，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HVPG 經(jīng)非藥理學(xué)或者（和）藥理學(xué)方法，與基線相比，能夠顯著下降（20%），因而有助于失代償、低出血風(fēng)險(xiǎn)的大幅降低，最終可達(dá)到降低死亡率的目的。有研究[13]以乙型肝炎肝硬化患者（17 例）為對(duì)象，失代償期6 例，代償期11 例，將HVPG≥10mmHg、HBeAg 陰性作為研究指標(biāo)，全部患者在沒(méi)有給予抗病毒治療前實(shí)施HVPG 測(cè)定，發(fā)現(xiàn)16 例患者存在HVPG 下降，6 例失代償期患者的HVPG 下降16.2%；另外，失代償期乙型肝炎肝硬化患者通過(guò)給予抗病毒治療后（1 年），5 例達(dá)CTPA 級(jí)，HVPG 都下降超過(guò)20%。肝硬化食管胃靜脈曲張出血的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后，與HVPG 之間存在緊密聯(lián)系。有學(xué)者[14]以乙型肝炎肝硬化患者115 例為研究對(duì)象，其中，既往存在出血史為62 例，在研究結(jié)束時(shí)，抗病毒組的出血率為10.2%，較對(duì)照組低（28.7%），通過(guò)多因素Cox 回歸分析得知，抗病毒治療緊密相關(guān)于消化道出血。

3.部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治療后可實(shí)現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)

近年，肝硬化逆轉(zhuǎn)已經(jīng)成為臨床研究的重、熱點(diǎn)，許多臨床研究結(jié)果證實(shí)，通過(guò)開(kāi)展有效的病因治療，能夠?qū)Ω卫w維化/肝硬化進(jìn)行有效逆轉(zhuǎn)。有研究[15]通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎患者治療前、后（LAM）的肝穿刺標(biāo)本特征進(jìn)行細(xì)致觀察，提出肝纖維化逆轉(zhuǎn)征象主要有兩種，分別為血管改變與原、肝細(xì)胞再生，即肝臟修復(fù)復(fù)合體。

從既往研究中發(fā)現(xiàn)，肝纖維化逆轉(zhuǎn)實(shí)際就是肝組織學(xué)病理Ishak 肝纖維化評(píng)分治療前、后相比，下降≥1 分。通過(guò)實(shí)施抗病毒治療，能夠?qū)崿F(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)（乙型肝炎肝硬化患者）。有研究[16]將乙型肝炎肝硬化初治患者202 例作為研究對(duì)象，其中，失代償期、代償期分別為107 例、95 例，采用ETV 進(jìn)行治療（5年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，37 例患者的肝臟組織學(xué)得到改善（肝組織活檢結(jié)果，基線與治療結(jié)束時(shí)）。盡管通過(guò)開(kāi)展有效的病因治療，能夠較好的逆轉(zhuǎn)肝硬化、肝纖維化，但最終能否改善臨床硬終點(diǎn)，仍需繼續(xù)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究。

4.小結(jié)

綜上，當(dāng)前在研究肝硬化失代償患者再代償方面，文獻(xiàn)資料較少，無(wú)論是在再代償?shù)脑u(píng)估時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)上，還是在對(duì)其產(chǎn)生影響的因素及再代償機(jī)制上，均未完全清晰。所以，進(jìn)行肝硬化再代償模型的構(gòu)建，對(duì)較難實(shí)現(xiàn)肝硬化再代償?shù)娜巳哼M(jìn)行早期識(shí)別，并探索更為有效且安全的治療手段，促進(jìn)患者的再代償，將會(huì)是未來(lái)的研究重、熱點(diǎn)。