作用于有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2 以改善順鉑腎毒性的藥物的研究進展△

元子青云，周宏剛

安康市人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 安康 725000

順鉑是一種含鉑的抗腫瘤藥物，是一種廣泛用于乳腺癌、宮頸癌、食管癌、膀胱癌、小細胞肺癌和睪丸癌等多種實體瘤的化療藥物，也是迄今為止最有效的化療藥物之一[1]。順鉑通過抑制DNA 復(fù)制并影響RNA 和蛋白質(zhì)的合成來促進腫瘤細胞凋亡[2]。盡管順鉑具有較強的抗腫瘤效應(yīng)，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如腎毒性、耳毒性、骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變等限制了其臨床應(yīng)用。

順鉑進入人體后容易蓄積在腎臟，產(chǎn)生腎毒性。有研究報道指出，順鉑給藥后，腎組織中的順鉑濃度比血清中高約5 倍[3]。順鉑誘導(dǎo)的腎毒性可表現(xiàn)為多種形式，其中急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN）最為普遍[4]，這也是藥源性急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的主要臨床表現(xiàn)[5]。順鉑誘導(dǎo)AKI 發(fā)生的分子機制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明。已有研究報道指出，細胞攝取與順鉑誘導(dǎo)的AKI 有關(guān)[6-8]。因此，通過調(diào)控細胞膜轉(zhuǎn)運體來抑制腎小管細胞對順鉑的攝取是一種可能的腎臟保護策略。

在腎臟組織中，基底外側(cè)有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2（organic cation transporter 2，OCT2）是人類近端腎小管攝取順鉑的主要轉(zhuǎn)運蛋白。OCT2 由SLC22A2基因編碼，是一個由555 個氨基酸組成的具有12個跨膜區(qū)域的蛋白質(zhì)，主要分布在腎近曲小管基底側(cè)、遠曲小管頂側(cè)，是腎臟中最主要的有機陽離子轉(zhuǎn)運體[9-10]，OCT2 底物包括組胺、膽堿等內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，以及西咪替丁、二甲雙胍、小檗堿等藥物[11]。近年來，有報道指出，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可以抑制有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic cation transporter，OCT）介導(dǎo)的二甲雙胍攝取[12]。但這些藥物對順鉑誘導(dǎo)AKI 的保護作用相關(guān)研究目前仍在探索中。本文旨在對目前國內(nèi)外關(guān)于西咪替丁、二甲雙胍、小檗堿、PPI 等藥物對順鉑誘導(dǎo)AKI 的保護作用相關(guān)研究進展進行綜述。

1 西咪替丁

西咪替丁是一種H2受體拮抗劑，臨床主要用于治療消化性潰瘍、胃食管反流等，也用于改善腫瘤患者化療所致的胃腸道反應(yīng)。目前也有研究報道，西咪替丁在治療皮膚病、輻射防護、預(yù)防靜脈炎等方面也有一定的效果[13]。有學(xué)者曾對西咪替丁的腎排泄機制進行研究，認(rèn)為其可能通過腎臟有機陽離子轉(zhuǎn)運機制分泌[14]。因此，西咪替丁可能通過該腎排泄機制影響順鉑的轉(zhuǎn)運。隨后也有關(guān)于西咪替丁對順鉑誘導(dǎo)AKI 的可能保護作用開展臨床研究，但研究僅為早期探索性研究，開展時間較早，納入患者的例數(shù)較少且試驗組同時使用維拉帕米[15]。近年來，關(guān)于西咪替丁對順鉑誘導(dǎo)AKI的保護作用相關(guān)研究主要為體外實驗[16]及小鼠模型實驗[17-18]，臨床研究仍然較少。Zhang 和Zhou[19]在對需使用順鉑化療的中國腫瘤患者中SLC22A2基因多態(tài)性808G/T 及西咪替丁對順鉑誘導(dǎo)腎毒性的影響進行了觀察分析。該研究共納入123 例患者，隨機分為順鉑治療組（n=55，單獨使用順鉑治療）和聯(lián)合治療組（n=68，順鉑聯(lián)合西咪替丁治療），同時對所有入組患者的SLC22A2 基因進行測序，并根據(jù)基因測序結(jié)果分為野生型（GG）組和突變型（GT/TT）組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血肌酐和血尿素氮水平在不同治療組及基因組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），但突變型（GT/TT）患者胱抑素C 水平較野生型（GG）患者升高少（P﹤0.05），聯(lián)合使用西咪替丁患者胱抑素C 水平較未聯(lián)合使用西咪替丁患者升高少（P﹤0.05）；且在野生型組中，未聯(lián)合使用西咪替丁患者的胱抑素C 水平變化明顯大于聯(lián)合使用西咪替丁患者（P=0.007）。表明西咪替丁及SLC22A2 基因多態(tài)性對順鉑誘導(dǎo)的AKI 可能存在一定的保護作用，但該結(jié)果仍需要更多臨床研究支持。

2 二甲雙胍

二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥，其通過抑制肝臟糖異生、增加骨骼肌對葡萄糖的攝取等達到降低血糖的目的，臨床用于治療2 型糖尿病。目前已有多項研究證實，二甲雙胍是人類OCT 的底物[20]。近年來，有關(guān)二甲雙胍對其他疾病及腫瘤輔助治療的相關(guān)研究越來越多[21-22]，但對其是否可以改善順鉑誘導(dǎo)的AKI 相關(guān)研究相對較少，目前主要為非臨床研究。Li 等[23]曾使用二甲雙胍對順鉑誘導(dǎo)的AKI 小鼠模型進行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)這種預(yù)處理可明顯減輕順鉑誘導(dǎo)的AKI、腎小管細胞凋亡和炎癥細胞積聚。與之類似的研究結(jié)果在順鉑誘導(dǎo)的AKI 大鼠模型中也得到了驗證[24]。二甲雙胍目前主要作為對照藥物或工具藥物用于順鉑誘導(dǎo)AKI相關(guān)的非臨床研究。

3 小檗堿

小檗堿又名黃連素，是從黃連或黃柏中分離得到的一種單芐異喹啉類季銨型生物堿，具有抗菌、消炎、抗心律失常、降血脂、降血糖及抗腫瘤等多種藥理活性[25]。早在2008 年，Nies 等[26]就發(fā)表研究指出，小檗堿是OCT1、OCT2 的底物，隨后又被證明是OCT 的抑制劑[27]。目前體外研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠明顯抑制OCT1、OCT2 介導(dǎo)的二甲雙胍轉(zhuǎn)運，且這種抑制作用呈濃度依賴性[28]。但相關(guān)體內(nèi)研究及臨床研究目前均未見報道。

4 PPI

PPI 是治療胃食管反流和消化性潰瘍的最常用藥物，其可作用于胃壁細胞內(nèi)的H+/K+-ATP 酶從而抑制胃酸的分泌，已廣泛應(yīng)用于臨床，具有較好的安全性和耐受性[29]。在臨床實踐中，PPI 常用于需要服用高致吐性化療藥物（順鉑）的患者，以改善患者的胃腸道反應(yīng)[30]。目前對PPI 改善順鉑誘導(dǎo)AKI 相關(guān)研究包括體外、體內(nèi)實驗及臨床研究。

Nies 等[12]在2011 年通過計算機建模的方法，推測PPI（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泰妥拉唑）是有效的OCT 抑制劑，并通過體外實驗證明了所有PPI 均以濃度依賴的方式顯著抑制OCT 對二甲雙胍的攝取。隨后Hacker 等[31]在2015年再次通過細胞實驗證實，蘭索拉唑和泮托拉唑能夠抑制OCT2 介導(dǎo)的二甲雙胍轉(zhuǎn)運。

但相關(guān)動物研究結(jié)果目前仍有一定爭議。Gao 等[32]曾使用奧美拉唑預(yù)處理順鉑誘導(dǎo)AKI 的模型大鼠發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑顯示出了腎保護作用。這與Ye 等[33]通過小鼠AKI 模型得到的研究結(jié)果不一致，該研究使用的研究藥物為蘭索拉唑，其結(jié)果表明蘭索拉唑反而加重了順鉑誘導(dǎo)的AKI，從而加重了腎臟損害。這可能是因為PPI 的品種及動物模型的不同。值得注意的是，這兩項研究均在健康動物模型中進行，這與臨床實際患者群體為腫瘤患者不一致，其結(jié)果的參考價值有待進一步驗證。

PPI 對順鉑誘導(dǎo)腎毒性相關(guān)臨床研究目前主要為回顧性隊列研究。Ikemura 等[34]對133 例首次接受順鉑和5-氟尿嘧啶治療的食管癌或頭頸癌患者進行回顧性隊列研究，采用多因素Logistic 回歸分析探討合并使用臨床劑量的PPI 對化療誘導(dǎo)AKI 的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用PPI 的患者血尿素氮最大值低于未聯(lián)合使用PPI 的患者（P=0.041），且前者AKI 發(fā)生率低于后者（P=0.031）；聯(lián)合使用PPI 的患者血肌酐最大值低于未聯(lián)合使用PPI 的患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；聯(lián)合使用PPI 的患者與未聯(lián)合使用PPI 的患者血液毒性發(fā)生率無明顯差異（P﹥0.05）；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，除PPI 外，其他研究變量如性別、年齡、其他合并用藥（非甾體類消炎藥、呋塞米等）及臨床分期等對化療后AKI 的發(fā)展沒有明顯影響。因此，該研究認(rèn)為順鉑和5-氟尿嘧啶治療的患者中，使用臨床劑量的PPI 可以改善順鉑誘導(dǎo)的AKI，且不會加重血液學(xué)毒性。

此外，還有兩項交叉、隨機、對照臨床研究指出，當(dāng)PPI 聯(lián)合二甲雙胍時，可能會導(dǎo)致二甲雙胍平均最大血藥濃度和血藥-時間曲線下面積分別增加15%和17%，并導(dǎo)致二甲雙胍的半衰期由3.9 h延長至4.5 h，腎臟清除率降低13%[35-36]。這可能也與PPI 能夠抑制OCT 對二甲雙胍的攝取有關(guān)。

5 其他藥物

近年來，還有如抗高血壓藥物卡維地洛[37]、小分子靶向藥伊馬替尼[38]、一些中草藥成分如黃芪甲苷[39]、姜黃屬植物中萜類化合物吉馬酮[40]、紅三葉草植物中的刺芒柄花素[41]、蟛蜞菊內(nèi)酯[42]等均可能通過作用于腎臟OCT2 減輕順鉑誘導(dǎo)的腎損傷。但相關(guān)研究目前仍較少，且均處于臨床前研究水平，這些藥物對順鉑誘導(dǎo)的腎損傷是否有積極作用仍有待進一步臨床研究驗證。此外，還有一些營養(yǎng)物質(zhì)如硫酸鎂、谷氨酰胺，均可能通過作用于OCT2 而對順鉑化療患者發(fā)揮腎臟保護作用，但由于他們本身可以改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況，可發(fā)揮腎保護作用的機制可能更為復(fù)雜[43-44]。

6 小結(jié)與展望

順鉑引起的腎毒性是其劑量限制毒性，是導(dǎo)致化療失敗的重要因素之一[45]。近年來，國內(nèi)外已對順鉑腎毒性的相關(guān)機制進行了大量的研究，其關(guān)鍵分子機制包括細胞攝取和積累、炎癥、氧化應(yīng)激、血管損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、壞死和凋亡[1]。盡管研究進展迅速，但目前還沒有足夠的干預(yù)措施來預(yù)防或治療腫瘤患者使用順鉑化療引起的AKI，“水化”依然是預(yù)防順鉑誘導(dǎo)AKI 的重要措施[46]。國內(nèi)外關(guān)于減輕化療藥物誘導(dǎo)AKI 方面的研究主要停留在臨床前研究階段，現(xiàn)有的臨床研究亦主要為回顧性的隊列研究。因此，進一步了解順鉑誘導(dǎo)的AKI 分子機制并設(shè)計前瞻性的隨機對照研究，對于進一步尋找或開發(fā)適合的藥物以預(yù)防或減輕順鉑誘導(dǎo)的AKI 十分重要。