男性乳腺包裹性乳頭狀癌1 例并文獻復習

解宏儒，程丹，郝琛，耿勝杰，郭飛躍，張靜#

1華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063230

2河北省人民醫院腺體外科，石家莊 050051

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）在全部乳腺癌中的比例﹤1%[1]，其中特殊組織學類型的包裹性乳頭狀癌（encapsulated papillary carcinoma，EPC）在臨床上更為罕見，國內僅有少量個案報道。本文報道1 例男性乳腺EPC 的診治過程，結合國內外文獻，總結該病的診療方法，旨在提高臨床對MBC 罕見病理類型的認識，避免誤診、誤治。

1 病歷資料

患者男，73 歲，因發現左側乳腺腫物3 個月住院治療。胸部查體：左側乳頭內上方可觸及一大小約3 cm×4 cm 腫物，質硬，形狀不規則，邊界清，活動度尚可。右側乳腺未觸及明顯腫物。雙側乳頭無凹陷、溢液，雙側腋窩、鎖骨上下及內乳區未觸及腫大淋巴結。既往體健，無家族腫瘤病史。

乳腺超聲：左側乳頭深層可見兩個囊實性回聲團緊鄰，大小分別約34.3 mm×44.1 mm×25.6 mm、15.3 mm×13.3 mm×13.1 mm，邊界清，內部回聲欠均勻，囊性成分透聲欠佳。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）：實性成分內可見血流信號。乳腺影像報告和數據系統（breast imaging-reporting and date system，BI-RADS）分級為4C 類。雙側乳腺鉬靶檢查：左乳腫塊影，部分邊界不清，其內可見點狀微鈣化，BI-RADS 4B 類。乳腺MRI 平掃+增強掃描：左乳頭后方囊實性混合性腫塊，考慮乳腺腫瘤（惡性）可能性大，BI-RADS 4C 類。全身CT 平掃未見腫瘤轉移灶。

入院后于2021 年5 月10 日行左側乳腺區段切除術，巨檢：乳腺組織，6.5 cm×5.0 cm×2.0 cm，切面灰白灰紅，局部似一囊腔，直徑約2 cm。冰凍病理：（左乳腺腫物）導管內乳頭狀腫瘤。術中冰凍病理未能明確腫物良惡性，免疫組化及補充報告：（左乳腺腫物）結合免疫組化染色肌上皮細胞缺失，符合EPC，多灶狀組織損傷，未見明顯浸潤（圖1）。雌激素受體（estrogen receptor，ER）（+++），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+++），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），CK5/6（-），Ki-67（活躍區約30%+），p63（肌上皮-），鈣調理蛋白（calponin）（肌上皮-）。遂于2021 年5 月20 日行左側乳房單純切除術+前哨淋巴結活檢術，冰凍病理報告：（前哨淋巴結）未見腫瘤。術后石蠟病理報告：①乳頭、皮膚及基底軟組織未見腫瘤，皮膚局部炎癥潰瘍。②（前哨淋巴結）未見腫瘤轉移。術后下肢靜脈超聲提示：左小腿肌間靜脈血栓。診斷為（左側）EPC。內分泌治療：口服阿那曲唑，每天1 mg，內分泌治療5 年。

圖1 男性乳腺EPC患者的病理結果

2 討論

EPC又稱囊內乳頭狀癌，其發病率低，占所有類型乳腺癌的0.5～1.0%[1]，其中僅3.5%發生于男性[2]。根據2012 乳腺腫瘤世界衛生組織（World Health Organization，WHO）分類，EPC 屬于乳頭狀癌的變異型，是被一層厚纖維被膜包繞的乳頭狀增生性病變。臨床EPC 患者多以乳頭、乳暈區無痛性腫塊就診，腫物多發于左側，部分伴血性乳頭溢液，多數無腋窩淋巴結腫大，少數患者因囊內出血而出現疼痛，就臨床表現而言，男性與女性患者無明顯差異[2]。本文報道的病例臨床表現較典型，但無明顯乳頭溢液及疼痛。

鉬靶及超聲均是乳腺腫瘤最常用的影像學檢查方法。EPC 病灶在鉬靶攝影中的特征為圓形、卵圓形或不規則形，高或中等密度，少數病灶內出現多形性微鈣化[3]。研究表明，鉬靶檢查雖然對乳腺鈣化灶敏感，但對含腺體成分較高的乳腺組織診斷準確性較差[4]，對EPC 的診斷不具備特異性[5]。常規超聲檢查無輻射、不易受腺體組織的影響，軟組織分辨率較高，而且能夠顯示病灶血供情況。EPC 的超聲圖像多表現為囊實性腫塊，囊內可見實性乳頭狀團塊，實性部分形態欠規則，可見豐富血流信號，呈低回聲，回聲可均勻、欠均勻或不均勻，部分囊內見分隔及細小回聲[6-10]。EPC 的超聲表現與多種由囊實性成分構成的腫瘤相似，如乳頭狀腫瘤、部分分葉腫瘤等，仍需進一步鑒別[10]。相對于X 線及超聲，MRI 具有更高的腫塊檢出率及診斷準確度[3]，EPC 在MRI 上多表現為圓形或類圓形腫塊，囊實性腫塊略多于實性腫塊，多數邊緣清楚，部分呈現壁結節樣表現，囊性成分在T1 加權像上多呈高信號，多由囊內出血引起[5,11]。本文報道的病例鉬靶攝影呈現不規則腫塊影，伴點狀微鈣化；在超聲中表現為邊界清楚、囊性為主的囊實性腫塊，實性成分伴豐富血流；在增強MRI 中腫塊邊界較清，部分呈現壁結節樣改變，實性病灶造影呈快進快出表現，強化特點提示EPC 乳頭結構內血供豐富，這與上述文獻報道的結果基本相符。

乳腺超聲、MRI 檢查對乳腺EPC 均具有一定的診斷價值，但因其臨床癥狀和影像學表現與導管內乳頭狀瘤有很多相似之處，且兩者常并存，因此鑒別診斷存在一定困難，組織病理檢查仍是診斷乳腺EPC 的金標準[12]。黃叢改等[13]研究認為，術前細針穿刺細胞學檢查診斷MBC 的靈敏度為94.3%，其可作為篩查良惡性乳腺腫塊的重要手段。而陳中等[14]報道1 例男性乳腺EPC 患者，因術前穿刺病理及術中冰凍病理無法辨別肌上皮細胞是否存在，只能做出傾向EPC 的診斷。此外，國外癌癥中心的一項研究也表明，術前穿刺活檢提示良性乳頭狀腫瘤的患者中，有38%的患者出現術后病理升級的現象[15]。因此，穿刺活檢在EPC 診斷中具有一定的局限性，術后病理聯合免疫組化仍然是診斷EPC 準確度最高的檢查方法。本文報道的病例直接切除腫物，術中冰凍病理僅給出乳頭狀腫瘤診斷，需免疫組化染色進一步輔助診斷。

EPC 術后標本多邊界清楚，以囊性成分為主，腫瘤位于囊腔內，呈灰白色、灰紅色，囊壁伴乳頭樣突起，易破碎，常伴有陳舊性囊內出血[5,16-19]。EPC 鏡下以乳頭狀結構為主，局部或伴有篩狀上皮增生，乳頭中央可見纖細的纖維血管軸心，乳頭多被覆低-中等核級異型細胞，病灶被一層較厚的纖維膜包繞。纖維包膜內可見埋陷的腫瘤細胞，而Collins 等[20]研究認為，EPC 伴發的傳統型浸潤癌應當是位于EPC 纖維包膜外的腫瘤團巢。因此伴有纖維包膜內腫瘤浸潤的EPC 仍被視為單純性EPC。EPC 管腔周圍的肌上皮細胞缺失，部分病例具有脈管浸潤、局部復發及遠處轉移等浸潤癌的特點[21-22]，使部分學者認為EPC 是呈膨脹性生長的惰性低級別浸潤癌[23]。肌上皮細胞標志物p63、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、CD10、calponin 等免疫組化染色可證實EPC 的管腔周圍缺失肌上皮細胞。本文報道的病例ER、PR 均呈陽性，肌上皮標志物呈陰性，纖維包膜外未見腫瘤細胞浸潤，與上述文獻相符。

盡管EPC 被認為是一種膨脹性生長的惰性低級別浸潤癌，但其良好的遠期預后與其他類型的原位癌更相似[1,24]。目前有關EPC 治療的研究多為回顧性分析，缺乏隨機對照研究。在手術治療方面，Rakha 等[21]主張EPC 治療參考乳腺導管內原位癌的治療原則，采取乳房單純切除或充分的局部腫物切除加放療，腋窩淋巴結陰性的患者可行前哨淋巴結活檢，避免不必要的腋窩淋巴結清掃。Rakha 等[23]在隨后的研究中建議，對于高級別EPC、三陰性EPC 或單純EPC 合并其他浸潤性病灶的治療應參照其他類別浸潤癌進行。絕大多數研究中，EPC 細胞的ER 染色為強陽性，但關于EPC 患者是否需要接受內分泌治療仍存在爭議。Wynveen 等[24]建議對單純EPC 患者采取內分泌治療，Rakha 等[21]主張對不適合外科手術的患者和復發病例，可以考慮內分泌治療。Fayanju 等[25]回顧性分析45 例EPC 患者的治療方法，認為放療和內分泌輔助治療對單純EPC 患者沒有太大價值。他莫西芬（tamoxifen，TAM）在乳腺癌治療中的療效被廣泛認可，但MBC 患者服藥后可能會出現潮熱、性功能障礙、抑郁、腿部抽筋和靜脈血栓等不良反應，對于不適合使用TAM治療的患者，如靜脈血栓形成的男性，可以采用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）聯合促性腺激素釋放激素類似物治療[26]。此外，單純EPC 患者不宜采用常規輔助化療。本文報道的病例行乳房單純切除術與前哨淋巴結活檢術，術后考慮患者為男性且存在下肢肌間靜脈血栓，選擇了與TAM 相比不良反應更小的AI 進行治療，術后隨診6 個月無復發、轉移。

綜上所述，男性乳腺EPC 是一類臨床罕見的乳腺癌，其預后較好，部分病例伴組織浸潤，臨床診斷多依賴術后病理及免疫組化結果。外科手術是EPC 的主要治療方式，單純EPC 患者不宜采用輔助化療，而在放療及內分泌治療獲益上仍存在爭議，有待進一步研究。希望未來有更多針對男性乳腺EPC 的研究，為尋求規范化臨床診療方案而共同努力。